Kemikalieingeniør Stephanie Culler var bare 13 år gammel, da begge hendes bedstemødre døde af kræft inden for seks måneder efter hinanden. At konfrontere den grusomme tilfældighed af sygdommen er hård for enhver ung teenager, men Culler blev yderligere forvirret af en American Cancer Society plakat på hendes forældres køleskab.
”Disse gode madvalg kan hjælpe med at beskytte dig mod visse kræftformer, ” læst plakatteksten, der ledsager 30 smukt fotograferede frugter og grøntsager.
Men Cullers bedstemødre, en der havde lungekræft og den anden tyktarmskræft, spiste allerede de fleste af disse fødevarer. Faktisk holdt hendes mors bedstemor, en immigrant fra Iran, fast ved det traditionelle persiske køkken med hakkede salater, grillede grøntsager og granatæbler, der ville konkurrere med enhver amerikansk diæt i ren anti-oxidant herlighed. Hendes diæt indeholdt også tarmvenlige gærede fødevarer som hjemmelavet yoghurt og syltede grøntsager. Så vidt Culler kunne fortælle på det tidspunkt, burde hendes bedstemødre have været skånet.
Plakaten på Cullers familie køleskab, og forbindelsen, den antydede mellem diæt og kræft, ville til sidst føre hende til et laboratorium ved Johnson & Johnsons opstartdivision JLABS, hvor hun genetisk sekvenserer fækale prøver. Culler og andre onkologiforskere håber at kunne besvare et af de mest presserende spørgsmål i den nuværende kræftforskning: Bestemmer kvaliteten og mangfoldigheden af humane tarmbakterier, om mennesker med succes reagerer på kræftbehandling?
”Da vi kiggede på afføring fra bryst- og lungekræftpatienter, opdagede vi, at der manglede vigtige bakterier fra mikrobiomet, ” siger Culler. Fraværet af visse tarmmikrober, for det meste Firmicutes-bakterier, kunne forklare, hvorfor immun checkpoint-hæmmere - lægemidler, der blokerer for kræftvenlige proteiner og hjælper med at lette immunsystemets reaktion på kræftceller - ikke fungerer på nogle patienter. ”Vi mener, at disse bakterier er vigtige for, at immunsystemet kan reagere på disse lægemidler, ” siger Culler.
Sammen med den medarbejder, kemiske ingeniør Steve Van Dien, indsamlede Culler Pershone Biome i sommeren 2017 for at undersøge forholdet mellem tarmbakterier og kræft. Opkaldt efter Pershone, den græske vegetationsgudinde, der vises i foråret og falder tilbage i underverdenen efter høsttiden, er Cullers virksomhed klar til kliniske forsøg, der vil teste specifikke tarmmikrober for at se, om de forbedrer funktionen af kontrolpunkthæmmere i bryst ikke-småcellet lungekræftpatienter. (Et andet produkt vil fokusere på CAR-T-celleterapi, der bruger patienters egne immunceller, der er genetisk konstrueret til at behandle deres kræft.)
”Vores mål er at skabe terapeutika for at konvertere ikke-respondere til respondenter, ” siger Culler og henviser til patienter, der gør eller ikke reagerer på checkpoint-hæmmere. Hendes firma håber at konstruere en blanding af udvalgte tarmbakterier, der kan tages i pilleform for at helbrede patienters mikrobiome, som kan blive beskadiget af antibiotika og dårlig kost, som hun for nylig diskuterede i en tale på TEDx San Diego.
”Selv raske mennesker mangler muligvis disse tarmmikrober, men kræftpatienter og mennesker med kompromitterede immunsystemer er mere tilbøjelige til at savne dem, ” siger Culler. ”Vi vil give dem tilbage.”
Selvom mindst 70 procent af immunceller antages at opholde sig i tarmen - ofte kaldet "anden hjerne" - blev videnskabsfolk ikke særlig interesserede i det humane mikrobiome før i 2005. Et banebrydende papir, der blev offentliggjort samme år, antydede, at fede mus havde forskellige tarmbakterier end tynde mus. Siden da har forskere udforsket ideen om at udskifte menneskers tarbbakterier og har endda brugt fækal mikrobiota-transplantationer (ofte kaldet "bæsjepiller", selvom de normalt administreres som en væske) til vellykket behandling af mennesker, der lider af inflammatorisk tarmsygdom . (Imidlertid har de endnu ikke udviklet et vægttabstilskud ved at overføre bakterier fra misundt trim mennesker til tarmen i fedtmasserne.)
I løbet af det sidste årti har der været en flurr af forskning, der undersøger mikrobiomens rolle i alt fra depression til autisme til Parkinsons sygdom. Undersøgelse af mikrobiomet kan hjælpe med at bestemme, hvilke patienter der sandsynligvis reagerer på forskellige smerter og hjertemediciner, ifølge Rob Knight, grundlægger af Center for Microbiome Innovation ved University of California San Diego. ”Vi er ekstremt interesseret i samspillet mellem mad, medicin og tarmmikrobiomet, ” siger Knight, der også medvirkede til det amerikanske Gut-projekt, en borgervidenskabelig indsats, der har indsamlet fækale prøver fra mere end 11.300 deltagere i 42 lande.
Mens forbindelsen mellem tarmbakterier og helbred bliver mere klar, har forskere kæmpet for med succes at manipulere mikrobiomet som en form for behandling. ”Vi ved mere end nogensinde om, hvordan mikrobiomet påvirker kronisk sygdom, ” siger Knight, ”men det, vi ikke ved endnu, er, hvordan man ændrer dit mikrobiome i en bestemt retning.” (Forskere er dog enige om, at probiotika ikke er ” t. Gudsforsendelsen tror nogle mennesker er.)
Sidste år rystede tre forskningsartikler, der blev offentliggjort i Science, kræftfeltet ved at vise, at det muligvis var muligt at manipulere mikrobiomet for at påvirke behandlingsresponserne. I en række "man-meets-mus" -mellemforsøg, transplanterede et fransk team humane tarmbakterier til mus fra både vellykket behandlede kræftpatienter og patienter, der ikke reagerede på kontrolpunkthæmmere. To uger efter, at de nye bakterier var blevet introduceret til gnavernes tarme, injicerede forskerne kræftceller og kontrolpunkthæmmere hver tredje dag i yderligere to uger. Medikamenterne arbejdede på at reducere tumorer hos mus, der havde modtaget humane bakterier fra med succes behandlede kræftpatienter, mens medikamenterne ikke var effektive i musene, der modtog bakterier fra mennesker, som ikke reagerede på behandlingen.
Hold fra University of Chicago og University of Texas MD Anderson Cancer Center i Houston har udført lignende eksperimenter ved anvendelse af tarmmikrober fra metastatisk melanompatienter, der reagerede godt på kontrolpunkthæmmere. Disse mus blev også forbedret. ”Vi lægger dybest set et lille rør i musens spiserør og lægger valmprøven. Den rekonstituerede musens tarm, så den nu indeholdt mikrober fra patienten, ”siger Deepak Gopalakrishnan, en postdoktoral forsker og hovedforfatter af MD Anderson-studiet.
Det næste trin er kliniske forsøg med mennesker. MD Anderson-teamet undersøger muligheden for at give patienter de manglende tarmbakterier i form af sporer (som ikke behøver at fryses som fækalt stof) fra donorer med gunstige mikrobiomer. En anden arm af forsøget vil teste bædsepiller lavet af bakterier fra kræftoverlevende, hvis tumorer forsvandt efter at have taget kontrolpunktinhibitorer. Og forskere sporer også patienters livsstil, herunder produkter og fiberindtagelse, for at forbinde prikkerne mellem kræftsygdomsrate, tarms mangfoldighed og diæt.
”Vi ved, at diæt betyder noget, men alle vil vide, hvad den hemmelige sauce er at ændre mikrobiomet for at reagere bedre på kræftbehandling, ” siger Jennifer Wargo, professor i kirurgi og genomisk medicin ved University of Texas, som medforfatter til gennemgang af mikrobiomvidenskab sidste måned. ”Det ved vi simpelthen endnu ikke.”
Heller ikke Culler, der stadig undrer sig over, hvorfor hendes bedstemødre ikke reagerede på kemoterapibehandlingerne, der var tilgængelige i midten af 1990'erne. Alligevel håber hun, at de samme genetiske sekventeringsværktøjer, der gør det muligt at kigge ind i vores bæve og studere bakteriestammer, også giver en måde at bedre diagnosticere tumorer og vælge de rigtige behandlinger.
I mellemtiden slutter Culler sig til et kor af forskere, der prøver at gøre opmærksom på den største barriere for deres forskning: mangel på afføringsprøver. Forskere har brug for donationer fra kræftpatienter, kræftoverlevende, mennesker med en familiehistorie med kræft og alle andre. ”Jeg er altid overrasket over, hvorfor det er så svært at få prøver, ” siger Culler. ”Folk synes, det er groft og er flovt. Men jeg er taknemmelig for den kulturelle accept af poop-emojiene for at destigmatisere den. ”
Culler lancerede endda “Poop for the Cure”, et forskningsprojekt, der tilbyder $ 50 Visa-gavekort til prøver. ”Forhåbentlig kommer der en dag, hvor indsamling af afføring vil være lige så rutinemæssig som at samle blod. Indtil da har vi brug for alle til at hjælpe. ”
