Mød de to videnskabsfolk, der har implanteret en falsk hukommelse i en mus

Det var dagen før jul, og det normalt travle MIT-laboratorium på Vassar Street i Cambridge var stille. Men væsner omrørte bestemt, inklusive en mus, der snart ville være verdensberømt.

Relaterede læser

Moonwalking With Einstein: Kunsten og videnskaben om at huske alt

Købe

Relateret indhold

• Hjerneimplantater kan være i stand til at chokere beskadigede minder tilbage i form

Steve Ramirez, en 24-årig doktorand på det tidspunkt, placerede musen i en lille metalboks med et sort plastgulv. I stedet for nysgerrig at snuse rundt, frøs imidlertid dyret øjeblikkeligt i terror og mindede om oplevelsen af ​​at modtage et fodstød i den samme kasse. Det var en frygtreaktion i lærebogen, og hvis noget var, var musens holdning mere stiv, end Ramirez havde forventet. Dets hukommelse af traumet må have været ret levende.

Hvilket var fantastisk, fordi hukommelsen var falske: Musen havde aldrig modtaget et elektrisk stød i denne boks. Snarere reagerede det på en falsk hukommelse, som Ramirez og hans MIT-kollega Xu Liu havde plantet i sin hjerne.

"God fræk jul", læste emnelinjen i den e-mail, hvor Ramirez blev skudt til Liu, der tilbragte 2012-ferie i Yosemite National Park.

Observationen kulminerede mere end to år med en langskudt forskningsindsats og understøttede en ekstraordinær hypotese: Ikke kun var det muligt at identificere hjerneceller involveret i kodningen af ​​en enkelt hukommelse, men disse specifikke celler kunne manipuleres til at skabe en helt ny ”Hukommelse” af en begivenhed, der aldrig skete.

”Det er en fantastisk bedrift, ” siger Howard Eichenbaum, en førende hukommelsesforsker og direktør for Center for Neuroscience ved Boston University, hvor Ramirez udførte sit bachelorarbejde. ”Det er et rigtig gennembrud, der viser kraften i disse teknikker til at adressere grundlæggende spørgsmål om, hvordan hjernen fungerer.”

I et gennembrud i neurovidenskab implanterede duoen en falsk hukommelse i en mus

Udsigten til nøjagtigt at knyte med hukommelsen har forskret forskere i årevis. ”Mange mennesker havde tænkt på disse linjer, ” siger Sheena Josselyn, en ældre neurovidenskabsmand på Hospital for Sick Children i Toronto, der studerer hukommelsescellulære grundlag, ”men de drømte aldrig om, at disse eksperimenter faktisk ville fungere. Ingen troede nogensinde, at du virkelig kunne gøre dette. ”

Bortset fra Ramirez og Liu. Deres arbejde har lanceret en ny æra inden for hukommelsesforskning og kunne en dag føre til nye behandlinger af medicinske og psykiatriske lidelser såsom depression, posttraumatisk stresslidelse og Alzheimers sygdom. ”Himlen er virkelig grænsen nu, ” siger Josselyn.

Selvom arbejdet hidtil er blevet udført på labmus, åbner duo's opdagelser en dybere tankegang i menneskets natur. Hvis minder kan manipuleres efter ønske, hvad betyder det at have en fortid? Hvis vi kan slette en dårlig hukommelse eller skabe en god, hvordan udvikler vi en ægte følelse af mig selv? ”Hukommelse er identitet, ” skriver den britiske forfatter Julian Barnes i sit memoar, Nothing to Be Frightened Of. ”Du er, hvad du har gjort; hvad du har gjort er i din hukommelse; hvad du husker definerer, hvem du er. ”

***

Forskerne spørger: Kan vi gribe ind i en deprimeret tilstand ved at genaktivere positive minder? (Irvin Serrano) Cirka 5 procent af dentate-gyrus's en million celler er aktive, når en mus koder for et hukommelse af et sted. Her er aktive celler lyserøde og orange. (Xu Liu og Steve Ramirez) I dette syn på musehjernen vises cellerne, som Steve Ramirez og Xu Liu kan kontrollere med lys, røde. Andre aktive celler er i grønt. (Steve Ramirez og Xu Liu) Celler, der er aktive i en enkelt hukommelse, adskiller sig ofte i deres genaktivitet, rød kontra grøn. At forstå forskellene kan øge effektiviteten af ​​hukommelsesmanipulation. (Steve Ramirez og Xu Liu) Celler i musens hjerne er mærket efter deres alder på dette billede. Celler yngre end tre uger, i rødt, er næppe aktive under hukommelsesdannelse. (Steve Ramirez og Xu Liu)

”Jeg var altid forbløffet over det kontrolniveau, som videnskaben kan have over hele verden, ” siger Ramirez, der samlet klipper som barn og husker at jeg var forbløffet over, at der faktisk var måder at finde ud af, hvor gamle klipper var. ”Eksemplet er slags banalt nu, ” siger han, ”men som en art sætter vi nogen på månen. Og vi regnede med for det meste, hvordan man kan udrydde ting som kopper, ting, som du ikke kan se, hvis eksistens du skal udlede fra indirekte målinger, indtil dine mikroskoper bliver gode nok. ”

Hvad Ramirez, nu 26, og Liu, 36, har været i stand til at se og kontrollere, er de flimrende klynger af neuroner, kendt som engrams, hvor individuelle minder er gemt. Sammen med kræfterne i slutningen af ​​2010, et par måneder efter, at Ramirez begyndte sit kandidatarbejde på MIT, udarbejdede de to mænd en detaljeret ny metode til at udforske levende hjerner i aktion, et system, der kombinerer klassisk molekylærbiologi og det nye felt af optogenetik, hvor lasere anvendes til at stimulere celler, der er genetisk konstrueret til at være følsomme over for lys.

Bevæbnet med avancerede værktøjer og støttet af MITs Susumu Tonegawa, en nobelprisvinder for sit arbejde inden for immunologi, hvis laboratorium de var en del af, begyndte Ramirez og Liu på en søgen, der resulterede i to landemærkeundersøgelser offentliggjort 16 måneder bortset fra ryggen til ryggen af ​​glans, der avancerede vores forståelse af hukommelse på celleniveau. Ramirez beskriver opdagelserne, som han gør næsten alt, med overstrømmelse: "Det første papir var som at fange lyn i en flaske, og det andet papir var som lyn, der ramte det samme sted to gange."

Begyndelse: Hvordan Ramirez og Lieu skabte en falsk hukommelse i en labmus. (5W Infographics)

I den første undersøgelse, der blev offentliggjort i Nature i marts 2012, identificerede Ramirez og Liu, mærkede og derefter aktiverede en lille klynge celler, der koder for en muses frygthukommelse, i dette tilfælde en hukommelse af et miljø, hvor musen havde fået et fodstød. Bragten giver stærkt bevis for den langvarige teori om, at minder er kodet i engrams. De fleste tidligere forsøg involverede sporing af enten den kemiske eller den elektriske aktivitet af hjerneceller under dannelse af hukommelse. Ramirez og Liu afviste disse metoder som for upræcise. I stedet sammensatte de et tilpasset sæt teknikker til at gøre musens hjerne celler i deres målområde (en del af hippocampus kaldet dentatgyrus) følsomme over for lys.

Arbejdet med en specialiseret race af genetisk manipulerede labmus, injicerede teamet dentatgyrusen med en biokemisk cocktail, der indeholdt et gen til et lysfølsomt protein, channelrhodopsin-2. Aktive dentate-gyrusceller - dem, der deltager i hukommelsesdannelse - ville producere proteinet og dermed blive lysfølsomme selv. Ideen var, at efter hukommelsen var blevet kodet, kunne den genaktiveres ved at zappe disse celler med en laser.

For at gøre det, implanterede Ramirez og Liu kirurgisk tynde filamenter fra laseren gennem musenes kranier og ind i dentatgyrusen. Genaktivering af hukommelsen - og dens tilhørende frygtrespons - var den eneste måde at bevise, at de faktisk havde identificeret og mærket et engram. Forskerne ofrede dyrene efter eksperimentet og undersøgte hjernevævet under et mikroskop for at bekræfte eksistensen af ​​engrammerne; celler involveret i en specifik hukommelse glødede grønt efter behandling med kemikalier, der reagerede med channelrhodopsin-2.

Da Ramirez og Liu kiggede på de behandlede neuroner gennem mikroskopet, “var det som en stjerneklar nat, ” siger Liu, “hvor du kan se individuelle stjerner.” Selvom disse aktive celler kun var en del af et vidt udbredt fodchok-engram, genaktivering af dem var nok til at udløse en frygtrespons.

Det næste trin var at manipulere et specifikt engram for at skabe en falsk hukommelse, et elegant eksperiment beskrevet i Ramirez og Lius andet papir, der blev offentliggjort i Science i juli 2013. De forberedte musen og sprøjter den biokemiske cocktail i dentatgyrusen. Derefter lægger de musen i en kasse uden at chokere den. Da dyret brugte 12 minutter på at udforske, blev en hukommelse af denne godartede oplevelse kodet som et engram. Dagen efter blev musen anbragt i en anden kasse, hvor hukommelsen af ​​den første (sikre) kasse blev udløst ved at skyde laseren ind i dentatgyrusen. I det nøjagtige øjeblik fik musen et fodstød. På den tredje dag blev musen vendt tilbage til pengeskabet - og frøs øjeblikkelig i frygt. Den havde aldrig modtaget et fodstød der, men dets falske hukommelse, skabt af forskerne i en anden kasse, fik den til at opføre sig som om den havde gjort.

Der var ingen chance for, at musen kunne have forkert den ene boks til en anden: De var forskellige former og farver og havde forskellige dufte. Ramirez og Liu brugte også flere kontrolgrupper - udelukkede muligheden for, at blitz på selve laseren og ikke engram-aktivering forårsagede frygtreaktionen næste dag. De havde virkelig skabt en hukommelse.

***

Meddelelsen frembragte en nyfærdighed i medierne. ”Forskere sporer minder om ting, der aldrig skete, ” læste overskriften i New York Times . Ramirez og Liu vågnede midt på natten for at holde live-interviews på europæisk radio. Lius forældre, tilbage i Kina, læste om hans resultater online. Den offentlige fascination af rollen som falsk hukommelse i kriminelle retssager (den høje, mørkhårede bankrøver, som øjenvidnet så faktisk var kort og skaldet) var med til at drive historien. Men uden tvivl gjorde science fiction-overtoner det især fascinerende. For mange så det ud til at bekræfte velkendte (og skræmmende) ideer fra film som Inception og Eternal Sunshine of the Spotless Mind . Intet er som det ser ud; virkeligheden er kun en drøm; hvem vil du stole på, mig eller dine lyverne øjne?

For neurovidenskabsfolk var Ramirez og Lius opdagelse ujævn. ”For mig var det, der gjorde dem vellykket, deres frygtløshed, ” siger Josselyn. ”Man kunne forestille sig alle de ting, der kunne gå galt, men disse fyre gik derinde, de fik de bedste værktøjer, de anvendte den bedste slags tankekraft.” Eichenbaum er enig i, at de unge forskere gik ”ud på en lem” og tog en stor risiko med deres karriere. ”De kunne have brugt tre år og endt med intet at vise til det, ” siger han.

Brug lidt tid omkring Ramirez og Liu, og du føler hurtigt deres optimistiske holdning. De kommer fra forskellige verdener - Liu blev født og opvokset i Shanghai, søn af en kemisk ingeniørfar og en mor, der arbejdede for jernbanen, og Ramirez's forældre flygtede fra borgerkrigen i El Salvador i 1980'erne og bosatte sig i Everett, Massachusetts - men deres velafstemte personligheder er ingen tilfældighed. I efteråret 2010, da Liu interviewede potentielle partnere for at udforske hukommelsens mysterier, koncentrerede han sig først om videnskabelig ekspertise. Men med tiden satte han en anden attribut øverst på sin ønskeliste - lykke. ”Hvis du vil samarbejde med mennesker, vil du samarbejde med glade mennesker, ” siger Liu. ”Og Steve er en af ​​de lykkeligste fyre, jeg nogensinde har set.” Han er også en hurtigtaler, der presser en masse ord ind i hvert åndedrag. ”Han kan ikke stoppe med at tale, ” spøger Liu. ”Ellers dør han.”

***

Da Ramirez var ung, gik han ofte til Harvard dyrebevægelseslaboratorium sammen med sin far, der begyndte at rengøre bure der og feje gulve og senere blev hoveddyrtekniker. Under besøg på laboratoriet så Ramirez lamaer, strudser og andre væsener, og ”folk lavede seje ting med dyr, tog målinger og sånt.” Han regner med, at han ”utilsigtet optog noget”, som hjalp med at skubbe ham mod videnskab.

Men det var hjernen, der lukkede handlen. "Uanset om det var en sonnet, eller at få nogen til månen eller finde ud af de biologiske molekyler i livet, alt dette var produktet af hjerner, af neurale aktiviteter, " siger Ramirez og beskriver, hvordan hans brede interesser - i Shakespeare, engineering, biologi og mere - førte ham til sidst til neurovidenskab. ”Hvorfor ikke studere det, der producerede alt?”

Liu demonstrerede også en videnskabelig bøjning tidligt i livet. Og selvom han bestemt ikke er den første videnskabsmand, der tilbragte sin barndom med at indsamle bugs, var Liu's dedikation karakteristisk. Han opvokset tusinder af tusinder i familien, havde masser af skinnende biller og holdt græshopper i små bur. Han fodret normalt græshopperne edamame, men opdagede, at hot peber forårsagede en interessant reaktion. ”De ville synge endnu mere, ” siger han. Efter at have studeret biologi som studerende ved Fudan University i Shanghai, modtog Liu sin doktorgrad fra Baylor College of Medicine, der studerede hukommelse i frugtflue.

Som teenager havde han fordybet sig i science fiction og skrevet en roman kaldet The Challenge . Det handlede om en fremtid, hvor atleter ikke længere konkurrerede direkte mod hinanden, men snarere underkastede sig forskellige objektive målinger af ydeevne eller fysiologi: hastighed, styrke, lungekapacitet og så videre. Helten ønsker at vende tilbage til reel konkurrence og gendanne de umålelige faktorer held og chance.

En dag i det forrige forår, da Liu listede de mange ting, der kunne have gået galt i hans arbejde med Ramirez - de kunne have været slået til opdagelsen af ​​et rivaliserende hold, de kunne have valgt den forkerte del af hjernen til nul i på — han sagde, at han var overbevist om, at held havde spillet en rolle i deres succes. I bekræftende fald, sagde jeg, havde hans arbejde som voksen leveret temaet for hans drengeskabsroman. ”Det er fantastisk, ” sagde han efter en lang tavshed. ”Jeg har aldrig oprettet den forbindelse mellem bogen og dette værk, men jeg synes, du har ret.”

Mere end to dusin laboratorier rundt om i verden har projekter, der bygger på Ramirez og Liu's forskning. Eichenbaum er for eksempel interesseret i at gengive en større oplevelse, en hukommelse, der opstår over tid, som at navigere i en labyrint.

På et tidspunkt, hvor behandlingerne for mange alvorlige psykiske sygdomme mangler, er de potentielle kliniske anvendelser af hukommelsesmodifikation lokkende. ”Dette er lidt vanvittigt, ” siger Josselyn, hvis arbejde fokuserer på Alzheimers sygdom og andre hukommelsesrelaterede lidelser, ”men måske nogen med Alzheimers ... måske kan vi finde ud af en behandling for bare at gå ind og gøre, hvad disse fyre gjorde i deres papirer og slags aktivere disse celler kunstigt, øge aktiveringen og få minderne mindet bedre. ”

I en anden teoretisk anvendelse kan PTSD lettes ved gentagne gange at genaktivere en dårlig hukommelse for at vise, at hukommelsen i sig selv ikke er skadelig, eller ved at slette de traumatiske komponenter i en bestemt dårlig hukommelse eller ved at udskifte den med en positiv. På baggrund af Ramirez og Lius arbejde gjorde andre i Tonegawa-laboratoriet nøjagtigt det i hanmus tidligere på året og konverterede en negativ hukommelse af et fodstød til en positiv hukommelse af et møde med en kvindelig mus.

Ramirez, der er ved at afslutte sin ph.d. ved MIT, og Liu, der er på vej til Northwestern University for at starte sit eget laboratorium, har for nylig taget et andet stort hukommelsespørgsmål: Kan vi gribe ind i en deprimeret tilstand i et dyr ved at genaktivere positive minder? Svaret ser ud til at være ja. De studerer musemodeller af anhedoni eller tab af interesse for glæde, et symptom på depression. Eksperimentelle mus udsat for stress, indtil de ikke længere søger fornøjelse (såsom en slurk sukkervand) genvinder deres interesse, når engrams til behagelige oplevelser genaktiveres. Hidtil har succesraten været 80 procent.

"Fordi det er beviset på princippet, at vi kunstigt kan genaktivere minder og skabe falske minder i dyr, " siger Ramirez, "det eneste spring, der er tilbage mellem der og mennesker, er bare teknologisk innovation."

Hvad med de etiske bekymringer ved hukommelsesmanipulation? Patricia Churchland, professor ved UC San Diego og forfatter af Touching a Nerve: The Self as Brain, siger, at terapi af denne art ikke vil være så dyb ændring, som det ser ud til. Menneskelige erindringer, upræcise og labile til at begynde med, har længe været målet for indgriben, fra kognitiv adfærdsterapi til elektrosjokk til medicin. At behandle tilstande som depression på engramniveau “er kontinuerligt med det, vi allerede gør, ” siger Churchland, en førende filosof om neurovidenskab.

Ramirez mener, at hukommelseskirurgi er uundgåelig, skønt der er mange spørgsmål, der skal adresseres. Hvordan kunne det gøres sikkert? Ikke-invasiv? Etisk? Hvordan ville patienter blive valgt? Så smertefuld som hjertesorg normalt er, anerkender de fleste af os også, at det er en naturlig, endda sund del af livet. En gymnasiedreng, der netop brød sammen med sin kæreste, er måske ikke en god kandidat til hukommelseskirurgi. Men mennesker med demens eller svær depression - ville det være umenneskeligt ikke at lette deres lidelser, hvis en effektiv, sikker hukommelsesintervention var mulig?

De indgreb, som Ramirez og Liu har gjort til hukommelsens mekanik, åbner en bred ny verden af ​​muligheder, som er dybe, skræmmende, forbløffende - og presserende. ”Vi er nødt til at starte samtalen i går om, hvad vi skal gøre, når dette sker, ” siger Ramirez, ”så vi er klar og ved, hvordan vi skal håndtere det.”