Udvikling af en HIV-vaccine har været en forvirrende udfordring, der mest har resulteret i fiasko, men nu har forskere identificeret nøglefaktorer, der tillader nogle mennesker at naturligt undertrykke HIV-virussen - arbejde, der kan føre til bedre vacciner til både at behandle og forhindre infektionen. Forskere mener, at de har identificeret afgørende punkter på virusens overflade, hvor immunsystemet med succes kan angribe HIV
Forskningen, der udføres af Ragon Institute, et samarbejde mellem forskellige tilknyttede selskaber fra Harvard University og Massachusetts Institute of Technology (MIT), præsenteres i en ny artikel offentliggjort i tidsskriftet Science . Det bygger på en undersøgelse af to små grupper af mennesker, der naturligt er i stand til at kontrollere spredningen af HIV meget bedre end den gennemsnitlige patient.
”Hvad der fører medicin videre er virkelig at lære af patienter, ” siger Bruce Walker, direktør for Ragon Institute og seniorforfatter af undersøgelsen. "Det ser noget i klinikken, der ikke passer til det sædvanlige mønster, ligesom en person, der klarer sig virkelig godt på trods af at være HIV-inficeret, der identificerer de outliers, der i sidste ende er så kritiske til at forklare hele sygdomsprocessen."
En gruppe kaldet "viremiske kontrollører", mindre end fem procent af dem, der er inficeret med HIV, er i stand til at holde virussen i deres blod til færre end 2.000 eksemplarer pr. Ml i mange år, nogle gange årtier, uden at bruge antiretrovirale lægemidler. "Elite-controllere", mindre end halvdelen af en procent af HIV-bærere, har endnu mere potent immunkontrol og er i stand til at undertrykke virussen under detektionsniveauet (50 kopier pr. Ml blod) ved hjælp af standardtesten for HIV-infektion. (HIV spreder sig generelt hurtigt, inficerer og dræber immunsystemceller og efterlader en person, der bliver mere og mere sårbar over for almindelige infektioner efter cirka ti år uden antiretroviral behandling.) Ragon har identificeret omkring 1.800 controllere over femten års søgning verden over.
Tidligere forskning identificerede specifikke humane leukocytantigenmønstre (HLA) -mønstre - genetisk baserede markører på overfladen af celler, der regulerer immunsystemets funktion - der var forbundet med øget beskyttelse mod HIV. Men disse HLA-markører forklarede kun ca. 20 procent af den samlede effekt, og mens at have en specifik HLA øgede oddsen for, at en person kunne kontrollere virussen, hjalp det overhovedet ikke hos cirka en tredjedel af patienterne. Noget andet måtte være involveret i undertrykkelse af HIV-virussen.
Den nye forskning undersøgte selve HIV-strukturen og pegede på de specifikke dele af virussen, der er målrettet mod immunsystemet, for at forsøge at forklare, hvordan nogle mennesker modstår spredning af HIV
HIV samles på overfladen af en inficeret makrofag (en type hvide blodlegemer). HIV-virioner er blevet markeret med et grønt fluorescerende tag og derefter set under et fluorescerende mikroskop. (Liza Gross / PLoS Biology e445 (2006) via CC BY 2.5) Ragon-forskerteamet tappede på Protein Data Bank, en database over de tredimensionelle strukturer af proteinmolekyler, for information om 12 af de 15 proteiner, der udgør HIV Ved hjælp af matematisk modellering identificerede de knudepunkter, hvor det største antal proteiner blev knyttet sammen til danner virussen. Kompleksiteten af disse fysiske knudepunkter betød, at enhver ændring af lænkerne til disse knudepunkter ville have de mest betydningsfulde effekter på, hvordan virussen fungerer. HIV kunne mutere på andre punkter for at afværge et immunsystemangreb uden alvorligt at påvirke virussens funktion - men ikke på disse nøgleknudepunkter.
Derefter kiggede forskerteamet på, hvor CD8 T-celler, en vigtig del af immunsystemet, er målrettet mod HIV. Det viser sig, at CD8 T-cellerne hos de fleste mennesker tager tilfældige skud på HIV, og ofte rammer dele af virussen, der let kan muteres for at blokere angrebet.
Men CD8 T-celler fra viremiske og elite-controllere koncentrerer deres angreb på de sammenkoblede knudepunkter, hvor virussen er mindst i stand til at mutere for at stumpe angrebet. Rangering af knudepunkterne ved deres forbindelser af proteiner og de specifikke celler på virussen, der er målrettet mod immunsystemet, frembragte en netværksscore. Jo højere netværksscore, jo mere succesrige var CD8 T-cellerne med at kontrollere HIV-infektionen - HLA-strukturen syntes ikke at have nogen betydning.
I laboratoriet skabte forskerne versioner af HIV, der blev muteret ved disse nøgleknudepunkter og forsøgte at inficere cellelinjer, på samme måde som virussen naturligt ville sprede sig gennem en patient. Men mutationerne forringede virusens evne til at inficere celler signifikant og replikere.
”Vi mener, at disse fund kan have store konsekvenser for udviklingen af T-cellevacciner, ” siger Gaurav Gaiha, medforfatter for papiret. Vaccineudvikling er et kontroversielt område blandt HIV-forskere, fordi de fleste HIV-vaccine-undersøgelser i øjeblikket fokuserer på antistoffer, en anden vigtig del af immunsystemet, snarere end på T-celler til at generere immunbeskyttelse mod infektion.
Hvis denne tilgang faktisk har skabt et bedre kort over, hvilke mål man skal ramme mod HIV, er det stadig kun et første skridt, omend et afgørende. Dernæst vil være at finde en måde at generere og levere de rigtige CD8 T-celler til disse mål. Men videnskaben kunne følge de hurtige fremskridt, der gøres med at udvikle CAR T-celle terapi til bekæmpelse af kræft.
Ragon-teamet har allerede udtalt arbejde med at udvikle en vaccine baseret på disse principper, som først vil blive brugt som en behandlingsform i stedet for forebyggelse. ”Hvis du finjusterer immunsystemet ved HIV-infektion, kan du se med det samme og se, om det er sænket den virale belastning. Det er en realtidskontrol af, hvordan det går med immunsystemet, ”siger Walker. ”Så når vi først har fået disse svar, stopper vi behandlingen og ser, om de kan kontrollere [virussen], og vi skal vide det meget hurtigt.”
Gaiha mener, at denne netværksanalyse-tilgang også vil fungere lige så godt med andre patogener og identificere vigtige steder til målretning af terapier og vacciner.
Den nye forskning er "et stort fremskridt, " siger Steven Deeks, en førende HIV-forsker ved University of California San Francisco (UCSF), der ikke deltog i denne undersøgelse. ”Der har været hundreder af historier om, hvordan HIV-kontrollører gør, hvad de gør, men meget få af dem har resulteret i, hvad jeg vil kalde handlingsmæssige resultater, ting, som vi siger, lad os bruge disse oplysninger i klinikken.”
Hvis der kan udvikles behandlinger til at målrette de rigtige dele af HIV-virussen, ligesom viremiske og elite-kontrollerende organer gør det naturligt, kan det langsigtede mål at udvikle en vaccine mod virussen være muligt. ”Nu har vi en terapi, som vi potentielt kan bruge, ” siger Deeks.
