I 1960 havde Amerika et held og lykke. Det var, da ansøgningen om at starte massemarkedsføring af lægemidletalidomid i USA landede på skrivebordet til Frances Oldham Kelsey, en korrekturlæser ved Food and Drug Administration. I dag ved vi, at stoffet kan forårsage en række alvorlige medfødte deformiteter og endda spædbørnsdød, når det tages af gravide kvinder for kvalme. Men på det tidspunkt blev thalidomids mørkere effekter lige ved at blive kendt.
Relateret indhold
- Mød computeren, som du skal takke for din smartphones vejr-app
- Thalidomide-producent undskylder endelig for fødselsdefekter, overlevende siger, at det ikke er nok
Mellem 1957 og 1962 ville beroligende middel resultere i tusinder af spædbørn i Canada, Storbritannien og Vesttyskland født med alvorlige deformiteter, herunder forkortelse eller fravær af lemmer. USA havde imidlertid aldrig en krise med thalidomid-bundne deformiteter i denne størrelsesorden. Hvorfor ikke?
Hvad der stod mellem stof og sundhed for den amerikanske offentlighed var ingen ringere end Kelsey og FDA. Som medicinsk korrekturlæser havde Kelsey magten til at forhindre, at et lægemiddel skulle komme på markedet, hvis hun fandt, at ansøgningen manglede tilstrækkelig dokumentation for sikkerhed. Efter en grundig gennemgang afviste Kelsey ansøgningen om thalidomid med den begrundelse, at den manglede tilstrækkelig bevis for sikkerhed gennem strenge kliniske forsøg.
I dag tager vi det for givet, at FDA klogt forkastede et utrygt stof. Men på mange måder gjorde Kelseys uddannelse og erfaring indtil dette tidspunkt hende særlig velegnet til sin position som medicinsk korrekturlæser - og især til thalidomid-applikationen.
Efter at have afsluttet en kandidatgrad i farmakologi ved McGill University i sit hjemland Canada, blev Kelsey anbefalet af sin kandidatrådgiver at skrive til en Dr. Eugene Geiling ved University of Chicago for at spørge om en forskningsassistentposition og at udtrykke hende interesseret i opnåelse af en ph.d. Geiling, en medicinsk officer ved FDA, der er kendt for sine studier af hypofysen, skrev tilbage og tilbyder Kelsey et forskningsassistent og et stipendium til doktorgradsstudie. I 1936 sluttede Kelsey sig til Geiling på University of Chicago.
Dette følgeskridt i Kelseys karriere kan skyldes en heldig fejl fra Geilings side. I sit korte memoar "Autobiografiske reflektioner" beskriver Kelsey Geiling som "meget konservativ og gammeldags" og bemærkede, at "han virkelig ikke holdt for meget med kvinder som videnskabsfolk." Dette forklarer muligvis hvorfor Geiling i sit svarbrev til Kelsey, rettede det til “Mr. Oldham ”- troende på hende at være en mand. Kelsey sagde, at hun fortsatte med at undre sig "om mit navn havde været Elizabeth eller Mary Jane, om jeg ville have fået det første store skridt op."
Kelsey blev første gang introduceret til farerne ved massemarkedsatte usikre lægemidler i 1937, da FDA inddragede Geiling for at løse mysteriet med Elixir fra Sulfanilamid. Sulfanilamid bekæmpede effektivt infektioner, men det kom i en stor og bitter pille, der skulle tages i store doser. For at gøre stoffet mere tiltalende, især for børn, føjede fabrikanter det til et opløsningsmiddel med kunstig hindbærsmag.
Problemet var, at opløsningsmidlet, de valgte, var diethylenglykol - ofte kendt som frostvæske. Mellem september og oktober dræbte stoffet 107 mennesker.
Geiling og hans laboratorium med kandidatstuderende, inklusive Kelsey, forsøgte at bestemme, hvad der nøjagtigt i eliksiren dræbte folk: opløsningsmidlet, smagen eller sulfanilamid. Gennem en række dyreforsøg - som på det tidspunkt ikke var krævet i føderal lov for at et lægemiddel skulle markedsføres - var Geiling og hans laboratorium i stand til at bestemme, at det var diethylenglycol, der var dødsårsagen.
Den offentlige skrig til denne tragedie fik Kongressen til at vedtage Federal Food, Drug and Cosmetic Act fra 1938, som tilføjede et nyt afsnit om narkotika, der krævede, at producenterne skulle fremlægge bevis for, at et lægemiddel var sikkert, før det gik på markedet. Selvom denne nye lov “indeholdt bestemmelser om distribution af et nyt lægemiddel til testformål”, siger FDA-historikeren John Swann, “loven gav ikke på nogen eksplicit eller detaljeret måde, hvordan tilsyn med denne test skulle udføres.” Med andre ord, kliniske forsøg fortsatte med at gennemgå lidt eller intet tilsyn.
I 1962 hædrede præsident John F. Kennedy Kelsey for sit arbejde med at blokere markedsføringen af thalidomid. (Food and Drug Administration) Kelsey er uddannet fra medicinsk skole i 1950 og fortsatte med at arbejde i Journal of the American Medical Association, inden hun startede arbejde som medicinsk korrekturlæser ved FDA i 1960. Som anmelder af New Drug Applications (NDA) var hun en af tre personer anklaget for at bestemme et lægemiddels sikkerhed, før det kunne stilles til rådighed til offentligt forbrug. Kemikere gennemgik stoffets kemiske sammensætning, og hvordan fabrikanten kunne garantere dets konsistens, mens farmakologer gennemgik dyreforsøg, der viste, at stoffet var sikkert.
Selvom dette ser ud til at være en streng og grundig proces med kontrol og balance, indrømmede Kelsey nogle svagheder i sit memoir, herunder det faktum, at mange af de medicinske korrekturlæsere var deltid, underbetalte og sympatiske for medicinalindustrien. Den mest bekymrende mangel i processen var vinduet på 60 dage til godkendelse eller afvisning af medikamenter: Hvis den 60. dag gik, ville lægemidlet automatisk gå på markedet. Hun minder om, at dette skete mindst én gang.
Heldigvis var lægemiddelproducenten Richardson-Merrells NDA for Kevadon - det amerikanske handelsnavn for thalidomid - kun den anden NDA Kelsey modtog, hvilket betyder, at hun endnu ikke havde en efterslæb af anmeldelser for at komme igennem. For Kelsey og de andre korrekturlæsere passerede thalidomid ikke mønster. Der var ikke kun farmakologiske problemer, men Kelsey fandt, at de kliniske forsøg var sørgelig utilstrækkelige, idet lægeindberetningerne var for få, og de var stort set baseret på lægeudtalelser snarere end forsvarlig videnskabelig undersøgelse. Hun afviste ansøgningen.
Rapporter om den perifere neuritis bivirkning - smertefuld betændelse i de perifere nerver - blev offentliggjort i december 1960-udgaven af British Medical Journal . Dette hævede et endnu større rødt flag for Kelsey: "den perifere neuritis virkede ikke som den slags bivirkning, der skulle komme fra en enkel sovepille."
Hun bad om mere information fra Merrell, der svarede med en anden ansøgning, der blot sagde, at thalidomid i det mindste var mere sikkert end barbiturater. Kelsey sendte derefter et brev direkte til Merrell og sagde, at hun havde mistanke om, at de kendte til den neurologiske toksicitet, der førte til nervebetændelse, men valgte ikke at afsløre det i deres ansøgning. Merrell blev mere og mere oprørt over, at Kelsey ikke ville videregive deres stof, som var blevet brugt i over 40 andre lande på dette tidspunkt.
Hvis neurologisk toksicitet udviklede sig hos voksne, der tog thalidomid, spekulerede Kelsey på: Hvad skete der med fosteret til en gravid kvinde, der tog stoffet? Hendes bekymring ramte, hvad der ville være den farligste virkning af thalidomid i andre lande.
Kelsey havde stillet disse spørgsmål før. Efter at have fået sin ph.d. i 1938 forblev hun videre med Geiling. Under Anden Verdenskrig sluttede Geilings laboratorium sig til den omfattende indsats for at finde en behandling af malaria for soldater i krigstid. Kelsey arbejdede med metabolismen af medikamenter hos kaniner, især et enzym i deres lever, der gjorde det muligt for dem let at nedbryde kinin. Hvad der ikke var klart, var, hvordan dette enzym nedbrød kinin hos gravide kaniner og hos kaninembryoer.
Kelsey fandt, at gravide kaniner ikke så let kunne nedbryde kinin, og at embryonerne overhovedet ikke kunne nedbryde det. Selvom der allerede blev arbejdet noget med virkningen af lægemidler på embryoner, var det endnu ikke et godt undersøgt område.
I november 1961 havde læger i Tyskland og Australien uafhængigt opdaget fødselsdefekter hos spædbørn, hvis mødre havde taget thalidomid under den tidlige graviditet. I embryoner kan thalidomid forårsage kritisk skade på organudviklingen - selv kun en pille kan resultere i spædbørnedeformiteter. Og da mange læger ordinerede thalidomid til off-label-behandling af morgensygdom, blev 10.000 spædbørn over hele verden påvirket, og utallige andre døde i utero.
Merrell trak ansøgningen til sidst tilbage i april 1962. Men stoffet var allerede blevet distribueret til ”mere end 1200 læger, omkring 15.000-20.000 patienter - hvoraf over 600 var gravide” ifølge Swan. I USA blev der rapporteret om 17 tilfælde af medfødte deformiteter, men som Swan siger via e-mail, "det kunne have været tusinder, hvis FDA ikke insisterede på beviset for sikkerhed, der kræves i henhold til loven (på trods af det vedvarende pres fra lægemidlets sponsor)."
I 1962, kort efter, at Merrell trak deres ansøgning tilbage og farerne ved stoffet blev internationalt kendt, vedtog Kongressen Kefauver-Harris-ændringsforslaget. Denne centrale ændring krævede mere tilsyn med kliniske studier, herunder informeret samtykke fra patienter i undersøgelserne og videnskabelig bevis for lægemidlets effektivitet, ikke kun dets sikkerhed. I kølvandet på dets passage tildelte præsident Kennedy Kelsey præsidentprisen for fremtrædende føderal civiltjeneste, hvilket gjorde hende til den anden kvinde til at modtage en så høj civil ære.
I sit memoir fortæller Kelsey, at æren ikke kun tilhørte hende. ”Jeg troede, at jeg accepterede medaljen på vegne af mange forskellige føderale arbejdere, ” skriver hun. ”Dette var virkelig en teamindsats.” Hun blev hurtigt forfremmet til chef for efterforskningsmedicinske afdeling i 1963, og fire år senere blev hun direktør for Kontoret for Videnskabelig Undersøgelse - en stilling, hun havde i 40 år, indtil hun trak sig tilbage på 90 år gammel. Hun levede indtil 101 år og døde i 2015.
Kelsey tilbragte størstedelen af sit liv i offentlig tjeneste, og hendes historie fortsætter med at fremstå som et vidnesbyrd om FDA's væsentlige rolle i opretholdelsen af narkotikasikkerhed.
Editor's Note, 14. marts 2018: Denne artikel er blevet opdateret for at afspejle nøjagtigt og passende sprog i henhold til National Center for Disability's stilguide.
