Elefanter er en af naturens største usandsynligheder - bogstaveligt talt. Deres kolossale kroppe klarer på en eller anden måde at trodsige oddsene: På trods af det faktum, at deres celler overgår antallet af mennesker med en faktor på omkring 100, er dødeligheden af elefantcancer på en eller anden måde kun en tredjedel af vores.
Relateret indhold
- Bør vi dele humane kræftbehandlinger med tumorøse skildpadder?
- Hunde vil snuse ud mavekræft i en ny japansk prøve
Denne forvirrende inkonsekvens har plaget forskere i årtier. Det har endda et navn: Petos paradoks, et nick til epidemiologen, der først bemærkede fænomenet i 1970'erne ved at studere mennesker og mus. Men ny forskning, der offentliggøres i dag i Cell Reports, viser, at for at holde kræft i skak, har elefanter et uhyggeligt trick op i deres kufferter - en molekylær selvdestruktionsknap, genanvendt ud over graven.
Ved første øjekast virker det at være flercelligt som en ret stor koncert. Det muliggør eksistensen af stærkere, mere komplekse organismer, der kan klatre i fødekæden. Men kvantitet er et dobbeltkantet sværd.
Forestil dig et kortstykke. De toogtredive hjerter, spar, klubber og diamanter er helt sunde celler, men de to jokere - disse er kræft. At opbygge en krop er som at plukke kort en efter en fra dette uundgåeligt stablede dæk. Jo større krop, jo flere kort skal der trækkes - og jo lavere er chancerne for at forblive sikkert. Hvert ekstra kort er et andet potentielt korruptionspunkt.
Alt kræftbehov er en enkelt celle - en uhyggelig joker - til at mutere og køre amok og til sidst skabe en umættelig hær, der beskytter kroppens naturlige ressourcer og skarer livsvigtige organer ud.
Videnskab har ofte bekræftet dette foruroligende mønster: Når det kommer til hunde, har bulkere racer større antal tumorer, mens punierunger er skånet. Hos mennesker, ved blot at være et par centimeter højere, øges din risiko for kræft.
Behemoths som elefanter og hvaler vender imidlertid deres ofte betydelige næse op ved denne tendens. På en eller anden måde har disse gargantuanske arter enten færre jokere i deres dæk - eller har udtænkt en måde at screene dem ud fra det endelige produkt.
Petos paradoks har vejet tankerne på Vincent Lynch, en professor i evolutionær biologi ved University of Chicago, i årevis. Så Lynch og hans forskningsgruppe var begejstrede for at afsløre et stykke af puslespillet i 2015, da de og andre rapporterede, at elefanter bærer ekstra kopier af et kræftbekæmpende gen kaldet TP53 .
For at beskytte mod farerne ved tumorvækst pauser selv de travleste celler konstant på for at kontrollere deres fremskridt. Hvis en celle fornemmer skade eller oplever en fejl, som skade på dens DNA-kode, der kan føre til kræft, skal den tage et hurtigt valg: Er en reparation i orden? I bekræftende fald, er det tid og energi værd? Nogle gange er svaret nej, og cellen katapulterer sig selv på en vej til selvdestruktion. Forebyggelse af kræft handler om at nippe den i knoppen, selvom det betyder at sige farvel til en ellers nyttig celle.
TP53 producerer et protein, der er den skrubbende skoleproduktion af cellen, der nøje pauser samlebåndet for at udføre rutinekontrol og kvalitetskontrol. Under TP53s vågne øje forventes celler at vise deres arbejde og dobbeltkontrol deres svar. Hvis TP53 oplever en særlig alvorlig fejl, bliver cellerne befalet til at begå selvmord i en proces kaldet apoptose. Selvom det er ekstremt, kan et sådant offer være en værdifuld pris at betale for at undgå forplantning af en afstamning af kræftformede kloner.
Med en veritabel kavaleri af TP53s —20 par i hver celle - er elefanter godt udstyret til cellulær overvågning. Men som en øverste delegator blærer TP53 for det meste gennem intercom - og det forblev uklart, hvad der nøjagtigt gennemførte dets marcherende ordrer, og hvordan.
Juan Manuel Vazquez, en kandidatstuderende i Lynchs forskergruppe, begrundede, at en skolemarmyhær også skulle bruge minions i spar for at gøre sit beskidte arbejde. Så han besluttede at foder gennem elefant genomet til andre gener med flere kopier. Da Vazquez beordrede elefantgener med antallet af duplikationer, de havde opretholdt, var han ikke overrasket over at se prudiske TP53 helt øverst på sin liste. Umiddelbart under det var derimod et gen kaldet ”leukæmiinhiberende faktor” eller LIF .
Med et sådant navn kan genet lige så godt være blevet kaldt "publicerbart resultat." For Lynch og Vazquez virket det næsten for godt til at være sandt. Og det kunne meget godt have været; Vazquez måtte stadig bevise, at hans kandidatgen faktisk levede op til dens moniker.
Hvaler er et andet eksempel på Petos paradoks: På trods af deres størrelse er de mystisk kræftfri. (Wikimedia Commons) Da forskerne skurede genomerne fra 53 forskellige pattedyrarter, fandt de, at cellerne i de fleste af disse dyr, inklusive mennesker, kun havde et par LIF- gener . Men elefanter, klippehyrakser og manater - som er tæt forbundet - havde mellem syv og 11 yderligere par LIF. I disse dyrs fælles forfader havde nogen efterladt det originale gen på kopimaskinen og vandret væk. De fleste af LIF- duplikaterne var dog kun delvise scanninger og var blevet slettet med tiden.
Men i denne rolige kirkegård omrørte en ensom zombie: I modsætning til de andre genoplivet en kopi, LIF6, sig kun i elefantlinjen. På en eller anden måde havde elefanten LIF6 overrumplet erhvervet en on-switch, der gjorde det lydhør over for TP53 - en tilfældig, usandsynlig mutation, der omdannede genetisk junk til brugbare maskiner. ”Det er en af de ting, der næsten ikke høres, ” siger Vazquez.
Nu, da TP53 strengt vinkede, kom LIF6 i gang. Hver gang en elefantcelle's genetiske integritet blev kompromitteret, ville TP53 vende LIF6s on-switch. LIF6 ville derefter producere et protein, der bankede huller i cellens mitokondrier, eller et energisk kraftcenter. Dette træk, der effektivt sløjt cellens motor, udløste en øjeblikkelig cellulær seppuku. Og da forskerne blokerede ekspression af LIF6 i elefantceller , blev de mindre tilbøjelige til selvdestruktion som reaktion på potentielt kræftmæssig DNA-skade, i stedet ligner de hårdere celler fra de fleste andre pattedyr. Det så ud til, at elefantceller var hurtige til at opgive spøgelset - men når det kom til kræft, var dette en velsignelse i forklædning.
Dette system, selvom det var vanskeligt, syntes at beskytte elefantens krop. Det var ikke, at elefanter havde færre kræftsyge jokere i deres dæk; de var simpelthen mere tilbøjelige til at pusle jokere ind i kassebunken og tegne igen. Ved at tvinge celler til at dø, før de kunne blive kræft, beskyttede LIF6 dem mod sygdom.
Jessica Cunningham, en kræftbiolog ved Moffitt Cancer Center, som ikke var tilknyttet undersøgelsen, roste forskningens ”top notch” -kvalitet. ”De bruger alle de bedste eksperimenter, du kan gøre for at undersøge dette, ” siger hun.
Udefra synes elefanter at have fundet ud af det. Hvorfor har ikke alle livsformer fulgt efter? Som Lynch udtrykker det, "Der er ikke sådan noget som en gratis frokost."
Cunningham bekræfter denne opfattelse. ”Omkostningerne ved kræftundertrykkelse i flercellede organismer skal være meget dyre, ” siger hun. ”Hvis det var billigt, ville vi gøre det hele tiden.”
Det viser sig, at cellulær caprice kommer med betydelige ulemper. Trigger-glade celler kan være for hurtige til at kæle. Hver aborteret celle skal udskiftes - og at starte fra bunden er en besværlig proces.
Chi Van Dang, der også studerer det molekylære grundlag af Peto's Paradox, men ikke deltog i denne forskning, påpeger, at der kunne være andre forklaringer på, hvorfor elefanter ikke får kræft. For eksempel har større arter en tendens til at have langsommere stofskifte. Celler, der tager deres tid med vækst og opdeling, har måske mere tid til at tackle genetiske fejl.
"Korrelationen [med duplikationer af tumorundertrykkere og reduceret risiko for kræft] er klar, men vi har ikke årsag og virkning, " forklarer Dang, der er videnskabelig direktør for Ludwig Institute for Cancer Research og professor ved The Wistar Institut i Philadelphia. Dette kan især være tilfældet, når man ser på mere af livets træ: Elefanter er ikke alene om at bukke Petos paradoks. Duplikationer af TP53 og LIF6 kan muligvis være en måde at omgå kræft på, men disse genetiske afvigelser er ikke fundet i andre kræftresistente arter som hvaler - hvilket betyder, at mange flere typer kræftundertrykkelse sandsynligvis findes.
Derudover går kræftundertrykkelse ifølge Cunningham ikke altid hånd i hånd med en stor krop. Natte muldyr-rotter og flagermus i pintstørrelse er også usædvanligt resistente mod kræft. Der kan stadig være andre faktorer, som et hypereffektivt reparationssystem, der kan korrigere DNA-skader, før det er for sent.
Naturligvis er disse forskellige metoder til forebyggelse af kræft ikke gensidigt eksklusive. Forskere har en tendens til at være enige om, at en enkelt sti, uanset hvor kraftig, det er usandsynligt, at forklare alle Petos paradoks, især på tværs af forskellige arter, der har været adskilt fra årtusinder.
I en af deres sidste eksperimenter føjede Vazquez og hans kolleger LIF6 til cellerne fra gnavere, som normalt kun har et par LIF- gener. Med et nyt sæt sykofantiske hallmonitorer til at følge TP53 gik skadde gnaverceller ivrigt på planken. Men virkningen var beskeden: Fordi gnaverceller adskiller sig fra elefantceller på mange andre måder (inklusive en iøjnefaldende mangel på ekstra par TP53 ), var det bare at tilføje LIF6 ikke nok til at generere totalt kræftresistente hybrider. Som sådan siger Lisa Abegglen, en kræftbiolog ved Huntsman Cancer Institute ved University of Utah, flere undersøgelser er nødvendige for at bekræfte, at manipulering af LIF6 i celler i andre pattedyr, inklusive mennesker, er af konsekvens.
Abegglen, der førte en af de originale undersøgelser af overflod af TP53 hos elefanter i 2015, men ikke var involveret i denne forskning, understreger imidlertid, at forskelle mellem arter ikke ugyldige så vigtige fund.
”Hver art vil have et andet forsvar, ” siger hun. ”Jo mere vi forstår grundlæggende biologi, jo mere kan vi manipulere menneskelige celler til at være som disse dyr. Naturen har meget at lære os, hvis vi ved, hvor vi skal kigge. ”
