Nogle infektioner er værd at huske: Bare spørg dit DNA.
Cirka otte procent af det menneskelige genom er faktisk viralt oprindeligt - en fossil registrering af svundne sygdomme. Men langt de fleste af disse virale relikvier er forringet forbi punktet med at skade sig: På en eller anden måde, i løbet af årtusinder, er tidligere patogener henfaldet til permanent dvale og kun efterladt genetiske ar i deres kølvandet. I dag afslører forskere i tidsskriftet PNAS nogle af hemmelighederne bag denne mystiske overgang ved hjælp af en af Australiens mest elskede pungdyr.
Nære møder af den virale art er normalt midlertidige. Vira kommer ind i organer som lejere, ikke husejere, og har til hensigt blot at replikere og sprede sig til andre værter. Men for en bestemt klasse af vira, der kaldes retrovirus, kan en midlertidig lejekontrakt ofte forvandles til permanent samliv. Når retrovirus invaderer celler, indsætter de deres DNA i vores, så de nye retrovirale marcheringsordrer kan udføres ved siden af cellens arbejdspladsrepertoire. Hvis der sker en retrovirus på en sæd eller et æg, kan dets genetiske instruktioner fortsætte med at infiltrere et embryo, der vil færge virale stowaways i hver af dets celler. Dette gør det muligt at videreføre den nu ”endogene” retrovirus, hvilket skaber en genetisk afstamning, der bare er lidt mere viral end før.
I de tidlige generationer kan virussen forblive intakt nok til at vågne op af dvale og inficere på ny. Men mens retrovira har brudt det menneskelige genom mindst 30 eller 40 gange, gled de fleste af disse virale vagabonds ind i vores gener for mindst 5 millioner år siden - og mutationerne, de har lidt siden, har gjort dem uskyldige.
Da det er så længe, siden vi har behandlet en ny retroviral invasion, har der ikke været nogen måde for forskere at observere, hvordan vores genomer forenes med nye angreb.
Nøglen til at afdække en del af gåta, viser det sig, er uklar, grå og sover op til 18 timer om dagen. Alle hvirveldyrsgenomer, der er undersøgt indtil videre, er fyldt med retrovirale rester, og koalaen er ingen undtagelse. Den eneste forskel? I modsætning til de fleste andre dyr, koalaer er i øjeblikket involveret i en krig med en af disse overtrædere - det passende navngivne koala retrovirus - hvilket giver forskere en sjælden mulighed for at spore retroviral assimilation i realtid.
”Dette er virkelig vores første og eneste mulighed for at tackle denne proces… da en retrovirus stadig [flytter ind] hos værten, ” forklarer førsteforfatter Ulrike Löber, forsker ved Leibniz Institute for Zoo and Wildlife Research i Berlin.
Koala retrovirus ser ud til at være en relativt ung virus - noget, der kom ind i befolkningen inden for de sidste 50.000 år - og er stadig en betydelig modstander af disse pungdyr. Ligesom dets fjerne relative HIV ser koala retrovirus ud til at sænke værtens evne til at bekæmpe infektioner, hvilket potentielt kan bidrage til koalas ekstreme sårbarhed over for seksuelt overførte sygdomme som klamydia. For at gøre tingene værre er koala retrovirus blevet knyttet til udviklingen af adskillige kræftformer, et forhold, der også kan være tilfældet for endogene retrovirus hos mennesker.
På trods af disse ulemper har koalaer boet med denne retrovirus i tusinder af år. Noget måtte neutraliseres angrebene - men for at forstå denne proces var forskere nødt til at vide, hvor disse vira landede, og hvordan de ændrede sig over tid.
Med hjælp fra videnskabsmændene, der offentliggjorde den fulde sekvens af koala-genomet i juli, holdet et team ledet af Alex Greenwood, en professor i vilde dyresygdomme, der overvåger Löbers arbejde på Leibniz-instituttet, og Alfred Roca, en professor i genetik og vilde dyrestudier på University of Illinois kunne endelig kortlægge koala retrovirus 'indgangspunkter. Koala genomet tillader konstruktion af en omfattende retroviral kartografi, hvilket gav forskere et referencepunkt til, hvorledes koala retrovirus kunne fastlægges i genomet.
”At have koalaens [fulde genom] -sekvens har givet os et helt andet billede af hvor [disse retrovirus] er, ” siger Jenny Graves, en professor, der studerer genetik, økologi og evolution ved La Trobe University, som ikke er tilknyttet arbejdet. ”Det er ikke muligt at gøre dette på nogen anden måde.”
Forskerne udgravede først genomerne af to ikke-beslægtede koalaer for bevis for virale rester - inklusive stadig aktive varianter af koala retrovirus og kopier, der allerede var blevet domesticeret til føjelighed. De blev overrasket over at finde fragmenter af koala retrovirus, der var indlejret i stykker af et andet retrovirus kaldet PhER - en veteran bosiddende i koala genomet, der havde lagt rødder for længe siden. PhER var sandsynligvis engang en retroviral interloper selv, men var for længe faldet i en tilstand af forfald. Da teamet undersøgte PhER-koala retrovirus hybrid-sekvenser - i det væsentlige ødelagte versioner af koala retrovirus - indså de, at PhER havde invaderet og deaktiveret koala retrovirus ved at bytte koala retrovirus 'virulente gener til sin egen uønskede sekvens, i en proces kaldet rekombination.
Mens PHER ikke hænger sammen med koala retrovirus, bar Bar lige nok af en lighed til at muliggøre dette fænomen. Den genetiske switcheroo erstattede afgørende segmenter af koala retrovirus med inert kropsfordobling, neutraliserede effektivt koala retrovirus arsenal og låste det på plads. Alt rekombination kræver er to identiske "flanke" på hver side af en DNA-strækning: Så længe det nye segment har de rigtige bookends, kan en dødelig instruktionsmanual erstattes af et manifest af vrøvl.
Sekventering af det komplette koala genom har gjort det muligt for forskere at undersøge, hvordan koala retrovirus invaderer denne art i realtid. (PublicDomainPictures) I virkeligheden fungerede PhER, et gammelt retroviralt element, som en genomisk sentinel mod nye indtrængende som koala retrovirus. Da PhER selv havde overfaldet koala-genomet for millioner af år siden, havde det sat sig fast - hvilket gav denne nu holdt virus en interesseret interesse i at beskytte sin vært mod sygdom: Hvis koalaen døde, ville PhER også gøre det.
Så ved at vedtage en “hvis du ikke kan slå dem, slutte sig til dem” holdning, gik PhER fra virulent skurk til loyale fodsoldier. ”Når et værtsgenom og et viralt genom bliver en enkelt enhed, er de nødt til at lære at komme sammen med hinanden, ” forklarer Roca. "Det er som om disse gamle vira siger til nye viraer, 'Dette er vores territorium, ikke rod med det.'"
Men denne store amnesti-handling fra PhER's side kan også have ydre motiver. Rekombination med koala retrovirus er ikke kun en måde at udslette konkurrencen på - det er en mulighed for PhER at kapre nogle meget ønskelige maskiner. Når PhER erstatter koala retrovirus 'våben med sine egne uskadelige arvestykker, har PhER chancen for at lomme de helt værktøjer, der kunne bryde det ud af genomisk fængsel - og lade en beskadiget koala retrovirus rotere på sin plads.
"Denne proces er dårlig for koala retrovirus, fordi den bliver mindre af en virus, men den er god for PhER, det originale endogene retrovirus, fordi det lader det spredes, " siger Greenwood.
Det er usandsynligt, at PhER ville komme ud af krydsbranden som en fuldt udbygget infektiøs virus: Det har brugt alt for længe på at blive forsvundet i genomet. Krybbe af en ny retrovirus kan give PhER en chance for at kaste sine fjeder - men de mest alvorlige konsekvenser opretholdes af koala retrovirus selv. Löber mistænker, at vi observerer den langsomme tæmning af dette patogen.
Faktisk synes rekombination at være kritisk for koala retrovirus 'inaktivering. Da forskerne søgte genomerne på 166 koalaer fordelt over Australien, fandt de, at individuelle koalaer indeholdt ødelagte kopier af koala retrovirus på mange forskellige steder i deres genomer. Koala retrovirus spredte sig aktivt gennem koala-befolkningen - men igen og igen havde PhER hævet sine hackler, indtil dens modstander mistede benene. Den rene forekomst af nedrustning af koala retrovirus indikerede, at rekombination med PhER har været en nettopositiv for koala-arten.
Dog er ikke alle integrationer skabt lige. Ifølge Maria Tokuyama, en postdoktorisk forsker, der studerer endogene retrovirus ved Yale University, fordi koala retrovirus er stationeret ved så mange udposter i genomet, vil nogle sandsynligvis være mere fordelagtige end andre. ”På linjen kan dette have indflydelse på visse gruppers overlevelse i forhold til andre, ” forklarer Tokuyama, som ikke var involveret i forskningen.
Ifølge Greenwood og Roca vil efter hundreder af tusinder af år virulente versioner af koala retrovirus sandsynligvis forsvinde fra befolkningen, indtil kun mindesmærker fra dens smitsomme fortid er tilbage. Når dette sker, vil de voldsomme hitchhikers, der forbliver - dem, der er placeret i steder, der er mindst skadelige for deres værter - være de samme på tværs af alle koalaer, ligesom de gamle endogene retroviraer hos mennesker.
Selvfølgelig kan rekombination ikke være den eneste måde, hvorpå retrovira koloniserer et genom. De allerførste indtrængen kunne for eksempel ikke have været afhængige af tidligere beboere. En værts cellulære maskiner kan lukke viralt DNA direkte; eller, hvis en virus laver en fejl under sin egen reproduktion, kan den ved et uheld hakke sig selv på plads. Virveldyrsgenomer er flettet med snesevis af disse genomiske grave, der hvert mindes en anden gammel invasion af en engang virulent virus.
I deres fremtidige arbejde vil forskerne spore, hvordan koala retrovirus fortsætter med at indlejre sig i genomet ved at sekvensere genomerne af koala-afkom, som har arvet ødelagte kopier af virussen. Derudover planlægger teamet at fortsætte med at teste forbindelserne mellem koala retrovirus, kræft og immunundertrykkelse i håb om at bevare svindende samfund i den sårbare koala.
Willa Huston, professor i mikrobiologi ved University of Technology Sydney, som ikke var tilknyttet studiet, roste arbejdet som "spændende" og "høj kvalitet" - observationen af et "virkelig smukt videnskabseksperiment", der naturligt udfolder sig i naturen. Huston, der studerer klamydia i koalaer, understreger også betydningen af disse fund for fremtiden for koalaer generelt. ”Den næste fase [i denne forskning] er at forstå, hvad det betyder for bevarelse af denne art, ” siger hun.
Mens koala retrovirus har gjort en hel del på Australiens eukalyptus-knasende pungdyr, kan der stadig være et lys i slutningen af tunnelen: Foreningen af virus og hvirveldyr kan undertiden give uventede fordele. Når vira graver deres hæle ind, kan værtsgenomet lejlighedsvis drage fordel af deres fjenders smarte tricks af handelen. I andre pattedyr koopererer for eksempel dannelsen af placenta et retroviralt protein. Uden dette ville mennesker, som vi kender dem i dag, simpelthen ikke eksistere. Måske er PhERs defensive strategi en begunstigelse af de kommende tider, hvor koala retrovirus også kan nyde et mindre antagonistisk (eller endda fordelagtigt) forhold til dets koala udlejere. I de kommende generationer fremover kan koalas muligvis endnu vende borde på en af deres mest formidable fjender.
