EN NY BEHANDLING AF BLINDHED KOMMER FRA GENTERAPI

Tre måneder efter Misty Lovelace blev født, blev hun allerede blind. I første klasse kunne hun stadig læse med små bogstaver, men i løbet af få år var hendes skolebøger indbindere med store sider. For at navigere i gange, lagrede hun ruten eller var afhængig af en lærer eller ven. Hendes syn var "som at have virkelig mørke solbriller og kigge gennem en tunnel, " husker hun. I femte klasse bragte nogen et mobilt planetarium for at vise de studerende lys, der repræsenterer stjernerne. Misty lod som om hun kunne se dem.

Da hun var 12 år, fastslog lægerne, at Mistys blindhed havde en genetisk årsag kaldet Leber congenital amaurosis (LCA). Heldigvis testede et mand-og-hustrusteam ved University of Pennsylvania - Jean Bennett og Albert Maguire - en potentiel kur, og Misty rejste fra Kentucky for at deltage i undersøgelsen. Et døgn efter operationen tog lægerne hendes øjenplaster af. ”Jeg så et burst af farve. Alt var så meget lysere, ”minder hun om. For første gang i år kunne hun tydeligt se sin mors ansigt, hendes bedstemors rynker, stofsømmene i hendes udstoppede dyr. Hjemme i baghavspuljen en nat, så hun op og begyndte at skrige. ”Jeg ser disse små lys, og de blinker alle sammen. Jeg begyndte at narre, ”minder hun. Hendes mor skyndte sig ud og troede, at klor gjorde ondt i datterens behandlede øje. Misty kunne endelig se stjernerne.

Mistys behandling blev tilgængelig for offentligheden i det forløbne år under navnet Luxturna. Dets FDA-godkendelse i december 2017 var enorme nyheder - ikke kun for 1.000 til 2.000 amerikanere med Mistys type LCA, men for mennesker med andre genetiske sygdomme, der en dag kunne helbredes gennem genterapi.

Jeg havde sidst besøgt Bennett og Maguire for ti år siden, da de behandlede deres første patienter. I sidste uge reflekterede de over deres rejse, mens de brunchede på deres terrasse i Philadelphia-forstaden Bryn Mawr. Kviksølv, en brun-sort Briard-hund, panter i varmen. Han blev født blind og var et af parets tidligste forskningsemner. Hans mor, Venus, en anden tidligere blind hund, forblev kølig indendørs.

”Der var utallige hindringer undervejs, ” sagde Bennett (63) krøllet sammen i en stol med sin kaffe. Maguire, 58, overrakte mig en krukke honning fra hans bikuber. Han fortalte mig, at hans kone fortjente kredit for at han ofte holdt op med at arbejde sent, mens han “snorker i sengen.”

De to mødtes og giftede sig på Harvard Medical School - Maguire blev en øjenkirurg, og Bennett, der også havde en ph.d. i udviklingsbiologi, var ved at gå ind i det nye felt af genterapi. Ved at arbejde sammen viste parret, at de kunne forbedre synet på mus født med genetisk blindhed. I 2000 testede de dette på Briard-hunde, der var født med mangelfulde kopier af RPE65, genet påvirket af LCA.

RPE65 er afgørende for den visuelle cyklus hos pattedyr. Når lys rammer følsomme pigmenter i nethinden, lancerer det en række reaktioner, der gør synet muligt. Alle har korte øjeblikke, hvor denne proces falder - for eksempel efter at øjet er overvældet af en kamerablitz. I sunde øjne er disse øjeblikke flygtige. Men folk, der har to defekte kopier af RPE65, reagerer ikke korrekt på lyset. Over tid dør de lysfølsomme celler - stænger og kegler - af, hvilket får deres syn til at forsvinde.

Arbejdet med hundene modificerede forskerne en adeno-associeret virus (en lille virus, der er ufarlig for pattedyr), så den bar DNA med normal RPE65. Derefter injicerede de virussen i det ene øje af hver blinde hvalp. I løbet af få dage var de bange hunde, der stødte på genstande, omdannet til aktive, seende dyr.

I 2007 var det tid til at prøve proceduren på mennesker. Det medicinske samfund rullede stadig fra teenageren Jesse Gelsingers død i 1999 i en ikke-relateret genterapiforsøg i Penn. At starte denne nye forskning var risikabelt. Men Gelsinger var blevet behandlet for en metabolisk leversygdom, og øjet havde visse fordele: Det var let at få adgang til, og kun et lille vævsområde, ikke hele organet, var nødvendigt for at modtage genet. Plus, læger kunne prøve terapien i det ene øje, før de går videre til det andet. (De forventede ikke noget problem med patienter, der fremstiller antistoffer mod virussen, da øjnene stort set er afskærmet fra kroppens immunrespons.)

Maguire og Bennett begyndte sammen med børnehospitalet i Philadelphia (CHOP) at teste en lav dosis af denne behandling hos tre unge voksne med RPE65-mutationer. Maguire injicerede et ærter i dråbestørrelse under deres nethinder indeholdende milliarder af RPE65-bærende vira. Patientenes syn forbedredes - de kunne læse tegn og se mønstre i tæpper, og de kunne læse flere linjer på et øjenskort. En lørdag derhjemme kiggede Bennett på data om en patients elevkontraktion og kørte ovenpå for at vække Maguire fra en lur. ”Vi var begejstrede!” Siger hun.

Herfra viste teamet, at de med succes kunne behandle patienternes anden øjne. Det næste skridt var at søge FDA-godkendelse. I 2013 grundlagde teamet Spark Therapeutics, et biotek-firma, for at udvikle og finansiere et større forsøg ved CHOP og på University of Iowa og udføre andet arbejde for at få den første amerikanske godkendelse af en virusleveret behandling af en genetisk sygdom. ”Der var ingen køreplan, og dette var et meget tungt løft, ” siger Katherine High, en hæmatolog og genterapiforsker, der hjalp med at lede forsøgene ved CHOP og fortsatte med at blive præsident for Spark.

Flere børn har nu modtaget Luxturna som en del af deres kliniske pleje. Behandlingen er $ 850.000 for begge øjne. ”Omkostningerne forfærder mig personligt, ” indrømmer Bennett. (Hverken hun eller Maguire tjener økonomisk på terapien.) Høj siger, at prisen er stejl, fordi "det nuværende system ikke er designet til engangsbehandlinger af høj værdi." Hun bemærker, at medicin til en tilstand som hæmofili koster så meget som $ 400.000. et år over en hel levetid. ”Man håber, at systemet ville belønne terapier, der opnår deres virkninger gennem en enkelt behandling, men det er endnu ikke tilfældet, ” siger High.

Det er ukendt, hvor længe Luxturnas fordele vil vare, men Maguire siger, at patienter, der blev behandlet for op til 11 år siden, stadig har et stabilt syn i det andet øje, som fik en højere dosis end det første. Mange af dem kan nu gå uden en stok og fortælle farver fra hinanden. De i den yngre ende af aldersgruppen 4- til 44 år rapporterer de fleste fordele, da de havde mistet færre fotoreceptorceller: Børn, der ikke kunne lege udendørs efter mørke, eller cykle uden hjælp, er nu i stand til at gøre disse ting. Nogle af teenagere er berettigede til kørekort. De er i stand til at spille varsity fodbold og melde sig ind i cheerleading-holdet. Deres sociale liv blomstrede, når de kunne læse venners ansigter.

Parret opnåede alt dette, mens de rejste tre børn, der nu er vokset. Deres hus er stadig dekoreret med børnenes kunst sammen med Ma-guires malerier af køer. Deres ældste barn, Sarah Maguire, er 32 år og postdoktorisk forsker ved Johns Hopkins, hvor hun finjusterer mygges gener for at få dem til at ikke lide lugten af mennesker. Hun minder om en forholdsvis normal barndom, på trods af at hun har "virkelig finurlige" forældre. ”Min far kom hjem og begyndte at danse med hundene som Pee-wee Herman, ” siger hun. Da hun bragte insektundersøgelser hjem på besøg sidste år, udstyrede Bennett ivrigt et badeværelse med en luftfugter og varmelegeme for at holde bugs i live.

En af disse dage håber Bennett og Maguire på at trække sig tilbage og opdrætte køer, får eller afgrøder - ”Berkshire bud, ” spøger Maguire. På nuværende tidspunkt er de hårdt arbejde i Center for Advanced Retinal and Ocular Therapeutics, eller CAROT, som Bennett grundlagde i Penn i 2014. Da jeg besøgte, lavede forskere genbærende vira til nye forsøg. Spændingen var håndgribelig: Luxturna har banet vejen for FDA at godkende en række lovende behandlinger, ikke kun for øjet, men for andre organer og sygdomme, der studeres andetsteds. "Der var ingen sti før, " siger Bennett, "og nu er der."

Misty Lovelace er nu 19, og hendes vision er omkring 20/64 med briller. Når solen skinner, siger hun: ”Jeg kan gøre alt.” Hun håber snart at starte sin egen træning af heste. ”Jeg kan ikke tro, at det var mig, ” siger hun og ser tilbage på sin rolle i Bennett og Maguires undersøgelse. ”Det er bare, wow, som at ramme lotteriet. De gjorde det. De åbnede dørene for alle. ”