I årtier har videnskaberne vidst, at pludselig hjertedød - en svigt i hjertets elektriske system, der fører mennesker til, ja, pludselig falder død - opstår oftere i morgentimerne. Analyse af data fra den ambitiøse Framingham Heart Study førte til den videnskabelige dokumentation af det nysgerrige link allerede i 1987. Men lige så længe har forskere ikke været i stand til at gøre meget med den viden. En oversvømmelse af papirer i slutningen af 1980'erne pegede på mulige forklaringer: antagelsen om f.eks. En lodret stilling eller problemer med processen, der typisk forhindrer blodpropper. Stadig har forskere ikke været i stand til at fastlægge en grundlæggende mekanisme til at forklare forbindelsen mellem kroppens døgnur og det elektriske uheld, der forårsager pludselig død.
Nu har et internationalt team af forskere snublet over en føring. Mukesh Jain fra Case Western Reserve University i Cleveland og hans kolleger identificerede for nylig et protein, hvis niveauer svinger med det cirkadiske ur og i mus forårsager, at ionkanalerne, der styrer hjertets elektriske system, også svinger med uret. Den 8. september i Indianapolis på et møde i American Chemical Society (ACS) rapporterede Jain, at disse svingninger også forekommer i menneskelige hjerteceller. Resultaterne peger på en æra, hvor læger muligvis er i stand til at forhindre pludselig hjertedød, som er den førende årsag til naturlig død i USA, og dræbte mere end 300.000 mennesker hvert år.
For at forstå ins og outs ved Jains fund, skal man først forstå, hvordan hjertet fungerer. Tænk: bilmotor, siger James Fang, chefen for hjerte-kar-medicin ved University of Utah School of Medicine i Salt Lake City. Der er det cirkulerende blod, som er brændstof. Der er musklerne, der pumper det brændstof. Og der er et elektrisk system med ladningsseparation oprettet ikke af et batteri, men af ionpumper og ionkanaler. Uden et fungerende elektrisk system ekspanderer musklerne ikke og trækker sig sammen, og blodet flyder ikke. I et hjerteanfald blokeres strømmen af brændstof til hjertet. Men ved pludselig hjertedød er der en elektrisk funktionsfejl, der forhindrer hjertet i at pumpe blod korrekt til kroppen og hjernen. Hjerteslag bliver uregelmæssig og viser ofte en type arytmi, der kaldes ventrikelflimmer. Hjerteanfald kan føre til den slags arytmi, der kan føre til pludselig hjertedød, men i andre tilfælde er der ingen åbenlyst trigger. Uanset hvordan hjertets stik trækkes, forekommer død typisk inden for få minutter.
Nødhjertestartere på offentlige steder redder liv ved at tilbyde en hurtig måde at chokkere hjertet til at arbejde igen. Men ny forskning på de døgnrytmer af protein, der findes i menneskers hjerter, kan muligvis tilbyde en bedre løsning. Foto af Olaf Gradin via flickr
Selvom der findes mediciner til hjertet - tænk betablokkere, ACE-hæmmere - er der ikke noget lægemiddel, der virker specifikt for at forhindre indtræden af arytmi. Den mest almindelige medicinske respons er netop det: et svar. Læger behandler den elektriske funktionsfejl, efter at det er sket med en defibrillator, en teknologi med en historie, der strækker sig tilbage til slutningen af 1800-tallet. I 1899 fandt to fysiologer, at elektriske stød ikke kun kunne skabe, men også stoppe rytmiske forstyrrelser i hjertet af en hund. I slutningen af 1960'erne blev hjerte defibrillering brugt pålideligt på mennesker. Og i 1985 fik en Johns Hopkins University-læge FDA-godkendelse af en implanterbar defibrillator.
Defibrillering har været den primære løsning til livstruende arytmier siden. Disse enheder er skrumpet ned fra ”størrelsen på bagage til størrelsen på en cigaretkasse, ” siger Fang, og automatiserede eksterne versioner er blevet populære, så tilskuere kan hjælpe et offer uden forsinkelse af en ambulance tur. Men ”det er lidt af en rå tilgang, ” siger Fang. ”Defibrillatorer har virkelig dannet hjørnestenen i de sidste to eller tre årtier, men det er ikke rigtig meget af en styringsløsning, ” tilføjer han. ”Det forhindrer ikke problemet. Det lader det ske og chokkerer dig ud af det. ”Det svarer til at springe i gang en bil, efter at batteriet er død.
Hvad mere er, siger Fang, fordi forskere ikke ved, hvad der udløser arytmi til at begynde med, er det svært at forudsige, hvem der har brug for en defibrillator. Tag, siger, 100 patienter, som alle har svage hjerter. ”Sandsynligvis dræber kun 10 pludselig. Vi ved ikke, hvem disse 10 er, så vi giver defibrillatorer til alle 100 mennesker, ”siger Fang. ”Det er overdrevent, fordi 90 ikke engang har brug for det. Men jeg kan ikke fortælle, hvilke 10 der vil dø. ”
Her er hvor Jains arbejde kommer ind. Hans team, der længe har undersøgt et protein kendt som KLF15, opdagede serendipitøst, at mængden af protein i en mus hjertevævscyklusser - går fra lav til høj og tilbage igen over en 24-timers periode. Selvom Jain ikke studerer elektrofysiologi specifikt, var han opmærksom på forbindelsen mellem uret og pludselig hjertedød, og han spekulerede på, om hans protein (som tidligere var blevet forbundet med nogle hjertesygdomme) kunne spille en rolle. Jains team fandt, at niveauerne af KLF15 skulle være høje under overgange fra nat til dag, men i stedet er lav på mus, der oplever pludselig hjertedød - hvilket antyder, at deres hjerter ikke har nok af proteinet i et vigtigt vindue. KLF15 kontrollerer niveauerne af et andet protein, der påvirker, hvordan ioner flyder ind og ud af musens hjerte, hvilket betyder, at ionkanalerne også følger en døgnrytme. Da forskerne eliminerede tilstedeværelsen af KLF15, ”Ionkanaludtrykket faldt ned og svingede ikke, ” siger Jain. ”Og disse dyr havde øget modtagelighed for ventrikulære arytmier og pludselig død.” Undersøgelsen blev offentliggjort sidste år i Nature.
Opfølgningsobservationer, der blev præsenteret på ACS-mødet, bekræfter, at svingningen af KLF15 og ionkanalerne forekommer i menneskelige hjerteceller. Disse fund ”begynder at opbygge en sag om, at dette er potentielt vigtigt for menneskelig biologi og menneskelig sygdom, ” siger Jain.
Jain mener, at hans molekylære arbejde og andre lignende undersøgelser i horisonten kunne føre til medikamenter, der tilbyder en løsning bedre end defibrillering. ”Vi har brug for en ny start, ” siger han. ”Det, vi laver, fungerer ikke.” Men der er endnu en lang vej at gå. Fremtidige undersøgelser vil forsøge at finde molekyler, der kan øge KLF15-niveauerne, se efter andre ur-relaterede molekyler på arbejdet i hjertet og at finde genetiske varianter, der er forbundet med pludselig hjertedød.
