Spis dårligt, og din krop vil huske det - og muligvis videregive konsekvenserne til dine børn. I de sidste flere år har monteringsbeviser vist, at sædceller kan notere sig en fars livsstilsbeslutninger og overføre denne bagage til afkom. I dag fortæller forskere os i to komplementære undersøgelser hvordan.
Når sædceller krydser det mandlige forplantningssystem, kæmper de sammen og erhverver ikke-genetisk last, der grundlæggende ændrer sædcellerne før ejakulation. Disse ændringer kommunikerer ikke kun farens aktuelle velbefindende, men kan også have drastiske konsekvenser for fremtidige afkoms levedygtighed.
Hvert år fødes over 76.000 børn som et resultat af assisteret reproduktionsteknikker, hvoraf de fleste involverer en form for in vitro- befrugtning (IVF). Disse procedurer forener æg og sæd uden for den menneskelige krop og overfører derefter det resulterende befrugtede æg - embryoet - til en kvindes livmoder. Der findes adskillige variationer på IVF, men i nogle tilfælde, der involverer mandlig infertilitet - for eksempel sæd, der kæmper for at svømme - skal sæd udtrækkes kirurgisk fra testiklerne eller epididymis, en lang, indviklet kanal, der vugger hver testis.
Efter at sæd er produceret i testiklerne, påbegynder de en hårdtrækkende rejse gennem den snoede epididymis - som i en menneskelig mandlig mand er ca. seks meter lang, når den springes ud - på vej til opbevaring. Sperm vandrer epididymis i cirka to uger; først i slutningen af denne sti er de fuldt bevægelige. Selvom "moden" sædceller i det væsentlige kan dumpes på et ventende æg og med rimelighed forventes at opnå befrugtning, skal sæd plukket fra testiklerne og epididymis injiceres direkte i ægget med en meget fin nål. Uanset sædkilden, har disse teknikker født sunde spædbørn i fire årtier med vellykkede procedurer.
Men forskere ved, at gener ikke er hele pakken. I løbet af en enkelt levetid forbliver vores genomer, som de oprindeligt blev skrevet. Hvordan, hvornår og hvorfor genetiske instruktioner følges, kan dog drastisk adskille sig uden at ændre selve manualen - meget som at fikle med lydstyrken på en højttaler uden at røre kablerne indeni. Dette fænomen, kaldet "epigenetik", hjælper med at forklare, hvorfor genetisk identiske individer i lignende miljøer, såsom tvillinger eller laboratoriemus, stadig kan se og handle på meget forskellige måder. Og ting som diæt eller stress er i stand til at skrue vores gener op og ned.
Et af de mest magtfulde medlemmer af den epigenetiske værktøjskasse er en klasse af molekyler kaldet små RNA'er. Små RNA'er kan skjule genetisk information fra det cellulære maskineri, der udfører deres instruktioner, og effektivt spøgede gener ud af eksistensen.
Arven efter en fars opførsel kan endda leve videre i sit barn, hvis hans epigenetiske elementer kommer ind i et embryo. F.eks kan mus født til fædre, der oplever stress, arve de adfærdsmæssige konsekvenser af traumatiske minder. Derudover kan muse-far med mindre end ønskelige diæter overføre en wonky metabolisme til deres børn.
Upasna Sharma og Colin Conine, begge arbejder under Oliver Rando, professor i biokemi ved University of Massachusetts Medical School, var nogle af forskerne, der rapporterede om sådanne fund i 2016. I deres arbejde bemærkede Sharma og Conine, at hos mus, mens umoden testikelsæd indeholder DNA, der er identisk med modent sæd, umodent sædrelæ forskellige epigenetiske oplysninger. Det viser sig, at små sædceller fra sædceller gennemgår post-testes omsætning og opsamler intellektuelle på farens fysiske helbred (eller mangel på dem), efter at de er fremstillet, men inden de forlader kroppen. Imidlertid forblev det nøjagtige pit stop, hvor disse yderligere små RNA'er løber en tur, forblev ukendt.
For at løse mysteriet besluttede Sharma, der ledede den første af de to nye undersøgelser, at spore sammensætningen af små RNA'er i musens sæd, da de flygtede fra testiklerne og kørte gennem epididymis. Hun og hendes kolleger isolerede sæd i flere forskellige aldre fra mus, inklusive dem, der skulle komme ud fra testiklerne, dem, der kom ind i den tidlige del af epididymis og dem i den sene del af epididymis. Sharma var overrasket over at finde ud af, at mange små RNA'er syntes at blive kasseret eller ødelagt, når de kom ind i den tidlige epididymis; derefter erhvervede den nyligt ledige sædceller epigenetisk intel, der afspejlede farens tilstand af at være og prale af et komplet sæt på det tidspunkt, de forlod den sene epididymis.
Der var kun en mulig kilde til den lille RNA-erhvervelse: cellerne i epididymis - hvilket betød, at celler uden for sæden overførte information til kommende generationer.
”[Epididymis] er det mindst studerede organ i kroppen, ” siger Rando, der var seniorforfatter på begge papirer. ”Og det viser sig dette rør, som ingen nogensinde tænker på, spiller en central rolle i reproduktionen.”
For at bekræfte, at epididymis var den skyldige, tilføjede Sharmas team en kemisk markør til et sæt små RNA'er i epididymis og spore deres migration. Som de mistænkte, dukkede små forsendelser af RNA'er ud af celler i epididymis og smeltede sammen med sædcellen. Hver stealthy svømmer bar derefter disse epigenetiske elementer helt til sin endelige forening med ægget.
Det så ud til, at sædceller på forskellige punkter langs forplantningskanalen havde den samme genetik, men ikke den samme epigenetik. Var denne forskel stor nok til at gøre noget? Colin Conine, der ledede den anden af de to nye undersøgelser, testede derefter, om anvendelse af umoden sæd ville have mærkbare effekter på afkom fra mus. Han og hans kolleger ekstraherede sæd fra testiklerne, tidlig epididymis og sen epididymis og injicerede dem i æg. Alle tre sædtyper var i stand til at befrugte æg. Men når Conine overførte de resulterende embryoner til musesurrogater, blev der ikke afledt nogen fra tidlig epididymal sæd - mellemstadiet blottet for de fleste små RNA'er - implanteret i livmoderen. Den mindst og mest modne sæd fra bundten var vindere - men på en eller anden måde brændte de i midten ud, selvom alle deres gener var intakte.
Dette forvirrede for alle involverede. ”Denne mellemliggende knuste fase var virkelig fantastisk, ” siger Rando.
Først spekulerede forskerne på, om de på en eller anden måde havde isoleret uønsket sæd, der var dømt til at blive renset fra den tidlige epididymis, før de nåede udløsning. Men dette så ikke ud til at være tilfældet: alle tre sædtyper kunne befrugte æg. Den eneste anden forklaring var, at manglen var midlertidig. Hvis dette var tilfældet, måske, hvis de fodres med de rigtige små RNA'er, kunne den tidlige epididymale sæd reddes.
I sit arbejde havde Sharma bemærket, at selv om den epigenetiske last af testikelsæd og sene epididymale sædceller adskiller sig meget, havde de et par grupper til fælles - men disse små RNA'er blev udvist fra sædceller, da de trådte ind i epididymis og derefter erhvervede sig fra cellerne langs den bølgende kanal. Selvom det var en succes med succes, var den tidlige epididymale flopp den eneste fase, der manglede disse elementer - og den eneste fase, der ikke var i stand til at generere et implanterbart embryo.
For at teste, om disse bestemte små RNA'er var nøglen til fertilitet, trak forskerne små RNA'er ud af den sene epididymis og injicerede dem i embryoner befrugtet med tidlig epididymal sæd. Til deres forbløffelse implanterede disse embryoner ikke kun, men gav også musehvalper - der ikke kan skelnes fra embryoner, der er befrugtet af sene epididymale sædceller. Den tidlige epididymale sæd var defekt, men ikke irreversibelt. Dette antydede, at manglen ikke var en fluke, men en normal del af rejsen gennem den epididymale labyrint. Med andre ord, på vej til modning, var han i stand til at bryde sædcellerne og derefter reparere skaden.
”Det er meget bizart at se dem miste [levedygtighed] og få det tilbage, ” siger Sharma. Og nytten af denne frem og tilbage forbliver helt gåtefuld. Men uanset hvad der er årsagen, er det tydeligt, at sædceller varierer enormt langs reproduktionskanalets længde.
Mollie Manier, en professor, der studerer sædgenetik ved George Washington University og ikke var tilknyttet undersøgelsen, roste den strenge karakter af denne "meget spændende" forskning. ”Disse artikler tilføjer virkelig vores forståelse af [hvordan] far kan give ikke-genetisk information til deres børn, ” forklarer hun. Ifølge Heidi Fisher, en professor, der studerer sæd ved University of Maryland og heller ikke deltog i forskningen, kan disse "elegant designede" eksperimenter også kaste lys over, hvordan problemer med epididymis kan forårsage ellers uforklarlige tilfælde af mandlig infertilitet.
I deres fremtidige arbejde vil Randos gruppe fortsætte med at undersøge de musehvalp, der er genereret fra sædceller i forskellige aldre, og holde et nøje udkig efter langvarige problemer i deres helbred. Holdet håber også at finde ud af, hvilke små RNA'er der er direkte ansvarlige for en vellykket implantation - og hvorfor sædceller trænger ind i denne forvirrende periode med inkompetence.
”Der er en masse arv, som vi endnu ikke har forklaret, ” siger Conine. ”Men dyr er ikke kun deres DNA.” Imidlertid advarer Conine, at forskellige ikke altid betyder værre. Testikulær og epididymal sæd fra mennesker har hjulpet og fortsætter med at hjælpe tusinder over hele verden med at blive gravid med børn.
Dette leveres med et lille advarsel. Først i 1978 blev den første baby med succes født af en IVF-procedure - og selvom tusinder har fulgt siden, er denne generation stadig ung. Der er endnu ingen grund til at mistænke for negative konsekvenser af in vitro versus naturlig befrugtning; efterhånden som denne befolkning ældes, vil forskere fortsætte med at holde sig tæt på. Da størstedelen af IVF-procedurerne udføres med modent sæd, der har fjernet den sene epididymis, er Rando ikke bekymret.
Og i det usandsynlige tilfælde, at der er konsekvenser for at bruge testikel- eller epididymal sædceller i disse procedurer, forbliver Rando håbefuld, at fremtidig arbejde vil gøre det muligt for forskere at gendanne den nødvendige information umoden sæd kan mangle. En dag kan adressering af epigenetik være nøglen til at forbedre assisteret reproduktionsteknologi - og sikre, at sædcellerne er så modne, som de kommer.
