Der er øjeblikke i den videnskabelige opnåelseshistorie, der benchmarker afslutningen på en æra og begyndelsen på en ny fase af virkeligheden for menneskeheden.
Betydningen af disse bøjningspunkter er undertiden let åbenlyse. NASA-astronaut Neil Armstrongs første skridt på månens overflade den 20. juli 1969 markerede en ny fase af efterforskning af rummet. Andre fremskridt tager mange år for den historiske betydning at manifestere sig med en indflydelse, der værdsættes gennem årtier. Det var tilfældet med udviklingen af det mekaniserede ur i det 15. århundrede og opfindelsen af telefonen i 1876.
Forsøg på at befri mennesker fra deres kræftbyrde går tilbage til 1600 f.Kr., da sygdommen først blev anerkendt. Men ideen om at bruge en patients eget immunsystem til at eliminere aggressive kræftformer er nyere. Nobelprisvinderen Paul Ehrlich postulerede først, at immunsystemet kunne kontrollere tumorer for mere end 120 år siden. Siden da har forskere forsøgt at styrke immunforsvaret til at udslette kræft.
Denne uge blev Nobelprisen i fysiologi eller medicin 2018 tildelt James P. Allison og Tasuku Honjo for opdagelser, der har ført til nye lægemidler, der aktiverer immunsystemet og driver det til at bekæmpe kræft. Disse behandlingsformer kan besejre selv de dødeligste ondartethed.
Allison og Honjo har revolutioneret vores forståelse af, hvordan immunsystemet genkender tumorceller og har skabt et paradigmeskifte i klinisk onkologi, der sandsynligvis vil ændre, hvordan vi behandler kræft i en overskuelig fremtid.
Standard våben til bekæmpelse af kræft
Hidtil har vores bedste værktøjer til behandling af aggressive kræftformer, der har spredt sig ud over række kurativ kirurgi, været strålebehandling og systemiske kemoterapimidler.
For det meste dræber disse behandlinger hurtigt opdelte tumorceller ved at skade deres DNA eller forstyrre andre essentielle cellulære processer. Dette har ført til de fleste af de betydelige behandlingsfremskridt, vi har opnået med hensyn til langvarig overlevelse hos patienter med avanceret kræft.
Jeg tror, at kræftimmunoterapi snart vil svare til eller konkurrere med virkningen af stråling og kemoterapi for patienter, der er diagnosticeret med kræft.
For at forstå betydningen af Allison og Honjo's opdagelser, må man værdsætte, at forskere har forsøgt at samle et stærkt immunrespons mod tumorceller i det forgangne århundrede. Før Allison og Honjo arbejdede, mente forskere, at aggressive kræftformer voksede ukontrolleret, fordi immunresponsen var for svag. Konsensus var, at hvis man kunne stimulere immunsystemet, ville det reagere og ødelægge de invasive tumorceller.
Immune kontrolpunkter
Allison og Honjo lavede imidlertid et kritisk spring, da de karakteriserede to meget vigtige og potente veje - kaldet ”immun checkpoints” - der kan lukke immunresponsen. Disse veje hæmmer T-celler - hvide blodlegemer, der har til opgave at ødelægge virusinficerede celler og tumorceller - og forhindrer dem i at "se" og angribe tumoren.
Allison og Honjo identificerede og karakteriserede to forskellige proteiner, kaldet henholdsvis CTLA-4 og PD-1, der sidder på overfladen af T-celler. Når disse proteiner interagerer med matchende proteiner på tumorceller eller andre immunceller - som en nøgle passer til en lås - falder T-cellerne i "sleep mode" og angriber ikke tumoren.
Hos mange patienter med kræft lukker disse CTLA-4 og PD-1-veje anti-tumorimmunaktivitet. Uden immunovervågning vokser tumorer og spreder sig. Dette betød, at vores tidlige forsøg på at aktivere immunsystemet var som at prøve at køre en bil med bremsepedalen presset til gulvet. Uanset hvordan vi prøvede eller trådte på gassen, bremsede bremserne enhver fremgang.
Men Allison og Honjo's forskning førte til udviklingen af en ny type lægemiddel: monoklonale antistoffer, der blokerer de regulatoriske veje, der kontrolleres af CTLA-4 og PD-1. Disse lægemidler, kaldet immunkontrolhæmmere, bundes grundlæggende til CTLA-4 og PD-1 proteinerne og forhindrer dem i at slukke T-cellerne. Disse nye antistof-medikamenter har ført til dramatiske tumorregressioner. Resultaterne er så imponerende, at FDA har godkendt deres anvendelse til en række avancerede kræftformer, såsom: metastatisk melanom, lungekræft, nyrekræft, blærekræft, kræft i hovedet og halsen og andre tumorer.
Antistoffer, der blokerer PD-1 og CTLA-4, kaldet immun checkpoint-hæmmere, bruges i kræftimmunoterapi til at blokere signaler fra tumorceller og andre regulerende celler. Dette aktiverer immunsystemet og fører til en stigning i T-celler, som derefter dræber tumorceller. (Lan Hoang-Minh, Ph.D., University of Florida Brain Tumor Immunotherapy Program, CC BY-SA) Et nyt arsenal af kontrolpunktsinhibitorer
Spændingen omkring kræftimmunoterapi skyldes på ingen måde den kendsgerning, at disse nye medicin revolutionerer, hvordan vi behandler avancerede maligniteter, hvor kemoterapi, kirurgi og stråling er mislykkedes. Endvidere er kræftimmunoterapi allerede blevet den foretrukne første valg af behandling i nogle tilfælde af metastastisk melanom, den dødeligste form for hudkræft. Det vurderes i øjeblikket som den første linje mulighed i forhold til traditionel kemoterapi i andre kræftformer.
CTLA-4 og PD-1 repræsenterer kun de første to godt karakteriserede immunkontrolpunkter blandt en ekspanderende liste over mål, der er identificeret på immunceller og antages at være vigtige til modulering af T-celle tumorbekæmpelse.
Der er mere end et dusin immun checkpoint-hæmmere, der allerede er gået ind i klinisk udvikling, og der er utallige muligheder for at kombinere disse nye hæmmere med dem, der allerede har vist sig at forbedre den kliniske respons hos behandlede patienter.
Risikoen ved at løsne immunforsvaret
Selvom immunterapi er et gennembrud, er det ikke uden risici for patienten. At fjerne bremserne fra immunsystemet kan udløse uønskede og i nogle tilfælde dødbringende konsekvenser for patienter, der behandles med medicin. Immunsystemets drabskraft er reguleret tæt for at beskytte normale celler mod angreb, der kan skade kritiske væv. Fjernelse af bremserne med immun checkpoint-hæmmere kan forårsage ødelæggende betændelse i hud, tarme, hjerte, lunger og andre vitale organer. Disse risici kan tilføjes, når disse potente hæmmere kombineres. Og de langsigtede bivirkninger af hæmning af immun checkpoint er ikke fuldt ud forstået.
Selvom de kliniske responser på disse behandlinger kan være dramatiske, opnås langtids tumorregressioner kun i et mindretal (normalt mindre end 20 til 30 procent afhængigt af tumortypen) af behandlede patienter. Anvendelsen af PD-1- og CTLA-4-kontrolpunktinhibitorerne har heller ikke vist sig effektiv mod alle tumortyper. I vores egne undersøgelser af ondartede hjernesvulster har mine kolleger og jeg identificeret unikke egenskaber, der gør dem resistente over for immunterapi og er begyndt at identificere strategier til at overvinde denne behandlingsresistens.
Vi har således meget at lære og et betydeligt rum til forbedring for at maksimere fordelene ved immunterapi for alle patienter. Ikke desto mindre er vi definitivt gået ind i en ny æra af klinisk medicin med en hurtigere fremgang i onkologibehandlinger.
Mere end en ud af tre personer får diagnosen kræft i løbet af deres levetid. På trods af vores fortsatte fremskridt inden for forebyggelse af kræft og tidlig påvisning, vil en betydelig del af disse personer blive konfronteret med avanceret sygdom. Med fortsat hurtig fremgang, der bygger på Allisons og Honjos banebrydende opdagelser, er det i stigende grad sandsynligt, at en patients eget immunsystem vil bevise den mest effektive strategi og det endelige forsvar mod en fremskridt og nådeløs malignitet.
Denne artikel blev oprindeligt offentliggjort på The Conversation.
Duane Mitchell, professor i neurokirurgi, University of Florida
