”Medikamentresistente bakterier er en af de største trusler mod vores arter, ” siger etnobotanist Mark Plotkin, præsident for Amazon Conservation Team, der arbejder med mennesker i Amazonas-regionen for at bevare skove og kultur. Medforfatter Michael Shnayerson, en bidragydende redaktør på Vanity Fair, er enig. ”Folk har ingen idé om, hvilke bakteriefara der venter dem, når de skal til et hospital, ” siger han. I en ny bog Killers Within: The Deadly Rise of Drug-Resistant Bacteria rapporterer Shnayerson og Plotkin medicinske forskeres bevis for, at antallet af sygdomsfremkaldende bakterier, der er i stand til at afværge de mest almindeligt ordinerede antibiotika, er vokset markant. Vi lever i en "dyster ny æra" med superbugs, siger forfatterne, der citerer videnskabelige undersøgelser, der antyder, at vi kun har os selv at bebrejde. Læger, der ordinerer antibiotika, når medicin ikke er nødvendigt, patienter, der ikke gennemfører antibiotikabehandlinger, og landmænd, der overforbruger antibiotika for at anspore til husdyrvækst, har alle bidraget til udviklingen af ekstrahærdige bakteriestammer - en mikrobiel verden, der fungerer som det gamle ordsprog at det, der ikke dræber dig, gør dig stærkere. Afgiften er enorm. Folkesundhedseksperter estimerer, at infektioner fra antibiotikaresistente bakterier dræber ca. 40.000 amerikanere årligt. Killers Within fremhæver eksperternes indsats for at begrænse problemet og udvikle nye antimikrobielle medikamenter. I det følgende uddrag forsker forskere kraftfulde naturlige stoffer, som nogle dyr udskiller for at bekæmpe infektion - stoffer, der kan føre til fremtidens antibiotika.
Første gang han forfulgte en drage, i november 1995, var Terry Fredeking bange. Dårlig nok til at være fløjet helt til Indonesien, håndtere notorisk svære indonesiske bureaukrater, modige den kvælende varme og finde en lokal bådsejer, der er villig til at piske biologen og to kolleger over til den tyndt beboede ø Komodo. Værre, meget værre, at ligge i vente, våd med sved, for at verdens største firben kommer ud fra skoven i et sultent humør. Den første gang så Fredeking en Komodo-drage angribe en ged. Komodo var mindst otte meter lang og vejede godt over 200 pund. Det lignede en dinosaur, tænkte Fredeking, det gjorde det virkelig. Det var næsten alle vægte, med en enorm mund med store, buede tænder. Et sekund lå den i vente, alt sammen usynlig. Den næste var det at rive den forskrækkede gede maven ud med en enkelt bid. Som det gjorde, dryppede tyk spyt fra dragonens mund, blandet med gedeets blod og tarme. Ah, ja, spytten, tænkte Fredeking, mens han og hans kolleger gik frem fra buskene, idet de rysten holdt lange gafler. Spyt var, hvorfor de var her.
Heldigvis ville dragonens viskøse, revolverende dræbe indeholde et naturligt antibiotikum, som i en eller anden syntetiseret form kunne bekæmpe multidrugsresistent Staphylococcus aureus, som til tider forårsager dødelig blodforgiftning og andre bakterielle patogener. I det mindste ville Fredeking, en genial, dyster, selvudviklet Indiana Jones fra Hurst, Texas, have sit livs eventyr og muligvis bidrage til det fascinerende nye felt af dyrepeptider. Det slog helt sikkert indsamling af flagermusspytte i Mexico og høstede gigantiske Amazonske igler i Fransk Guyana.
Denne seneste tilgang til antibiotisk opdagelse spores i vid udstrækning til et velordnet laboratorium på National Institute of Health. På en duftende, tidlig sommerdag i juni 1986, havde en mildhedsvæsenet MD og forsker ved navn Michael Zasloff bemærket noget bestemt underligt ved hans afrikanske kløede frøer. Som chef for humangenetik ved en gren af NIH studerede Zasloff frøernes æg for at se, hvad de kunne lære ham om strømmen af genetisk information fra cellekernen til en cytoplasma. Han ville injicere gener i ægene og derefter se, hvad der skete. Frøerne havde lige store, gode æg til dette formål; deres egen biologi var irrelevant for hans arbejde.
Nogle laboratorieforskere dræbte frøerne efter at have skåret dem op for at fjerne deres æg. Ikke Zasloff. Han ville sy dem groft - han var en børnelæge, ikke en kirurg - og når nok af dem samlet sig i en uklar tank i hans laboratorium, ville han i hemmelighed føre dem til en nærliggende strøm og lade dem gå. På denne bestemte dag bemærkede Zasloff, at tanken så ud til at have ”noget dårligt” i sig, fordi flere frøer var død om natten og blev fryset sammen. Men nogle af de frøer, han havde opereret på, syet og kastet tilbage i tanken, syntes fine. Hvorfor var det? Naturligvis var frøernes masker ikke stramme nok til at forhindre bakterier og andre mikrober i at infiltrere deres blodstrømme. Alligevel forekom der ingen infektion. Ingen betændelse, heller.
Dette var, som Zasloff udtrykte det senere, hans “eureka” øjeblik, for selv da han stillede sig selv spørgsmålet, intuiterede han svaret: de overlevende frøer må have frembragt et stof, der gav dem naturlig antibiotisk beskyttelse. (Zasloff har aldrig fundet ud af, hvorfor de døde frøer ikke havde gjort det samme, men han mistænkte, at deres immunsystem var blevet for kompromitteret til at hjælpe med at redde dem.) Ingen sandsynlige mistænkte dukkede op under et mikroskop, så Zasloff begyndte at slibe prøver af frøhud og isolering af dens elementer. Efter to måneder kunne han stadig ikke se, hvad han var efter. Han kunne dog identificere det ved dets aktivitet. Han beskæftigede sig med to slags korte aminosyrekæder kaldet peptider - ligesom proteiner, men mindre. Forskere vidste, at peptider deltog i mange metaboliske funktioner af levende organismer, enten som hormoner eller andre forbindelser. De vidste ikke, hvad Zasloff netop havde indset: at nogle peptider i frøer fungerede som antibiotika. Zasloff navngav dem magaininer - det hebraiske ord for “skjolde” - og teoretiserede, at de kunne føre til en helt ny klasse af antibiotika til mennesker. Zasloffs konstatering var så lovende, at New York Times, da det blev offentliggjort et år senere, afsatte et redaktion til det, der sammenlignede Zasloff med Alexander Fleming, den britiske opdager af antibiotiske egenskaber i en svamp kaldet Pencillium . "Hvis kun en del af deres laboratorie løfte er opfyldt, " opfordrede Times sine peptider, "Dr. Zasloff vil have produceret en fin efterfølger af penicillin. ”
Som Fleming havde Zasloff gjort sin opdagelse gennem serendipity. Det var et middel til at blive malerisk. Snart begyndte genomik at omdanne lægemiddelopdagelse til en hurtig, systematisk søgning med avancerede værktøjer, der analyserede bakterie-DNA - selve antitesen om serendipity. Men at målrette individuelle gener, pr. Definition, ville give smalspektrede medikamenter. Ingen læger ønskede udelukkende at stole på smalspektret medicin, især i timerne før en patients kultur blev analyseret på laboratoriet. Desuden kan et lægemiddel designet til at ramme et bakteriegen snart provokere en målændrende mutation. Hele nye typer bredspektret antibiotika var også nødvendigt, og det bedste af dem syntes mindre tilbøjelige til at blive fundet af genomik end ved eureka øjeblikke som Flemings og Zasloffs, da en anden tilgang præsenterede sig lige så pludseligt og klart som en dør, der åbner sig ind i et nyt rum. Indtil videre var næsten alle antibiotika med ethvert grundlag i naturen fundet i jordbakterier eller svampe. Udsigten til humant antibiotika fra et animalsk stof antydede et meget stort rum.
Verden havde ændret sig meget, siden Fleming havde offentliggjort sin observation om en Penicillium-svamp, og da dybest set glemte den i mere end et årti. Nu scannede biotek-venturekapitalister de medicinske tidsskrifter for fund, der måske er det næste milliardmolekyle. Zasloff ville finde sig selv fejet fra sit NIH-laboratorium til formandskabet for et nyt offentligt selskab med Wall Street-penge og Wall Street-forventninger, hvor hans magaininer blev hypet som Next New Thing. Næsten 100 millioner dollars senere ville han også være den tragiske helt i en forsigtighedsfortælling om de udfordringer, en maverick stod over for at bringe nye antibiotika på markedet.
Da han overvågede deres handling opdagede Zasloff, at peptiderne, han kaldte magaininer, ikke fungerer ved at målrette et bakterieprotein, som næsten alle moderne antibiotika gør, men ved at slå deres vej gennem bakteriecellens membran og danne ionkanaler, der lader vand og andre stoffer strømme i. Disse sprængte igen bakterien. Denne sprængning eller lysering forekom, fordi magaininerne var positivt ladede, og bakterierne havde negativt ladede elementer kaldet phospholipider på deres membranvægge. De positivt ladede peptider samles på den negativt ladede cellemembran, som om de gennemborer en pansret skal.
Vægstansningsmekanismen antydede, at peptider kan være særligt nyttige mod resistente bakterier. De proteiner, der er målrettet mod næsten alle eksisterende antibiotika, kunne ændres eller erstattes. For en bakterie til at ændre hele membranen ville være størrelsesordener vanskeligere. Det virkede umuligt. Og så vidt Zasloff kunne se, blev peptider kun trukket mod bakteriecellevægge - aldrig mindst in vitro til membranerne i normale menneskelige celler. Hvilket gjorde dem til et perfekt antibiotikum.
En anden NIH-videnskabsmand kunne muligvis have offentliggjort sine fund, som Zasloff gjorde, og gået tilbage til at tænke i sit laboratorium med den næste intellektuelle udfordring. Men som en børnelæge, som huskede babyer med cystisk fibrose, ville Zasloff se, at peptider blev til medicin med det samme . Hans første skridt var at ringe til Food and Drug Administration. ”Jeg er fra NIH, og jeg har lige fundet en opdagelse, der er ved at blive offentliggjort, ” fortalte han bureaukraten, han nåede frem. ”Kan jeg få nogen fra FDA til at hjælpe mig med at gøre, hvad jeg skal gøre for at gøre dette til et stof?” FDA havde ikke noget system, viste det sig, for at hjælpe regeringsforskere med at udvikle medicin, mens de bevarede deres regeringsjob. NIH havde heller ikke sådanne retningslinjer. (Ikke længe efter ville agenturet give forskere mulighed for at drage fordel af beskedne måder ved teknologioverførsel, men den voksende biotek-industri ville være fyldt med NIH-flygtninge, der ønsker en større andel af udbyttet af deres opdagelser.) Zasloff risikerede at blive fyret eller sagsøgt, han opdaget, simpelthen for at felt de opkald, der begyndte at strømme ind efter hans artikel blev offentliggjort. Hvis han talte med Merck, kunne han sagsøges af Bristol-Myers, fordi han var en embedsmand, der var forpligtet til ikke at favorisere noget selskab frem for et andet.
Et opfordring fra venturekapitalisten Wally Steinberg besluttede sin fremtid. Steinberg tilbød Zasloff en aftale, der gjorde det muligt for ham at hjælpe med opstart - for at blive kaldt Magainin - til at undervise og fortsætte med at praktisere som en børnelæge. I kort rækkefølge blev Zasloff professor i genetik og pædiatri, i en udrustet stol ved University of Pennsylvania og chef for humangenetik ved Filadelfias børnehospital. For Magainin, der blev oprettet uden for Philadelphia i en forretningspark i den tidligere bondegård Plymouth Meeting, arbejdede han som deltidsrådgiver.
Det burde have været et ideelt setup, et drømmeliv garanteret at gøre enhver medicinsk forsker syg af misundelse. Men mens Zasloff troede, at han kunne arbejde på peptider i sit hospitallaboratorium og videregive resultaterne til Magainin, tænkte hospitalets direktører ikke. Arbejde, der er finansieret af hospitalet, erklærede de, burde forblive hospitalets intellektuelle ejendom. Da universitetet, den tredje del af Zasloffs nye karriere, begyndte at lobbyvirke for sin egen andel af indtægterne, gav Zasloff op. Heartsick, han trak sig ud af et bestyrelsesråd ved hospitalet og gav den tildelt stol til universitetet tilbage. Fra 1992 ville han spille hele sin karriere på Magainin.
Da peptider syntes at arbejde imod næsten alt, scannede Zasloff og hans kolleger markedet for en tilstand, der kun blev behandlet af et lægemiddel: mindre konkurrence, mere mulighed. De bosatte sig på impetigo, den milde hudinfektion, der var karakteriseret af udslætlignende læsioner, og forårsaget af hudbakterier, som regel visse streptokokker eller S. aureus. Hvis peptiderne fungerede så godt eller bedre end Bactroban, den eksisterende behandling, ville de blive godkendt. Derefter kunne Magainin fortsætte med at teste peptider mod mere alvorlige aktuelle infektioner, have et par profitprodukter på markedet og således binde sig op for alvorlige infektioner i blodbanen.
Peptiderne sejlede gennem fase 1-forsøg: anvendt på sund menneskelig hud, de forårsagede ingen skade. I fase to så det ud til, at de gav gode resultater på 45 personer, der faktisk havde fået vold. Bactroban-forsøgene havde involveret en placebo: simpel sæbe og vand. Magainin fulgte efter. Men da resultaterne af fase tre-forsøg blev udarbejdet i midten af 1993, blev Zasloff bedøvet. Selvom peptiderne havde gjort det så godt som Bactroban, havde ingen af produkterne gjort det så godt som sæbe og vand! Hvordan havde Bactroban i første omgang vundet godkendelse? Zasloff lærte aldrig. FDA annoncerede blot, at peptider ikke havde gjort det bedre end Bactroban. Over natten faldt Magainins aktie fra $ 18 til $ 3 pr. Aktie. Da Magainin spredte sig på randen af sammenbrud, trak Zasloff en kanin ud af hatten. Eller rettere, en hundefiskhaj.
I 1993, inspireret af zasloffs originale papir, var snesevis af andre forskere gået på jagt efter peptider hos andre dyr. De havde fundet dem næsten overalt, hvor de havde set - 70 forskellige antibiotiske peptider i alt - i alt fra insekter til køer til Komodo-drager. Spændende udskiller forskellige skabninger peptider fra forskellige slags celler. Mange insekter lavede dem i deres hvide blodlegemer. I hestesko krabber, optrådte de i blodelementerne kaldet blodplader. Som frøen Zasloff havde bestemt i frøen, optrådte de i en del af nervesystemet kaldet de kornede kirtler: frøen tømmer disse kirtler, Zasloff fandt, når dyret er stresset, eller når huden er revet. Hvad angår mennesker, viste det sig, at de indeholdt deres egne peptider: i hvide blodlegemer, i tarmen og især for cystisk fibrosebabyer, i visse celler i luftvejene kaldet det cilierede epitel. Måske, tænkte Zasloff, ville nogle af andre dyrs peptider fremstille et mere potent antibiotikum end dem fra den afrikanske kløede frø - potente nok til at bringe investorer, der ryster tilbage til Magainin.
En dag Zasloff holdt sin standardstubb tale om peptider til en gruppe forskere ved Marine Biologisk Laboratorium i Mount Desert, Maine. John Forrest, professor ved YaleUniversity's medicinske skole, løftede hånden for at sige, at han havde tilbragt 19 somre på at studere hundefiskhajen, og, hvis Gud, hvis den afrikanske kløede frø havde peptider, så må hajen også. Hajen havde længe været Forests eksperimentelle dyremodel, da frøen var Zasloffs. Hajen var lille og hårdfør og havde store, enkle celler og organer, der gjorde det let at studere. Bedst af alt, når Forrest opererede på en hundefiskhaj, kunne han sutere den op og kaste den tilbage i en tank med beskidt vand, som Zasloff gjorde med sine frøer. Uundgåeligt helede hajen uden infektion. Zasloff gik hjem med en hajmage i forventning om at finde peptider. I stedet fandt han en ny slags steroid med endnu stærkere antibakteriel virkning - endnu et element i det medfødte immunsystem. Han kaldte det squalamine. ”Hej!” Fortalte han Forrest telefonisk. "Send mig flere af de hajmage!"
Til sidst fandt Zasloff en måde at rense haj squalamine og skiftede til lever, fordi et kommercielt fiskeri kaldet Seatrade i New Hampshire kunne Federal Express udtrykke ham et halvt ton af dem om ugen. Zasloff selv ville køre de tunge kasser med stinkende hajeorganer ind fra ladningsdokken og derefter begynde at slynge dem i en kæmpeslib. Oprensningsprocessen involverede opvarmning af de jordede lever i skraldespande som store vats suppe, skumning af den squalamine-rige afskum fra toppen og derefter filtrering af afskummet gennem et højteknologisk sæt trin.
Sammen med squalaminer fandt Zasloff andre steroider i det rensede gunk. Han regnede med, at der var mere end 12 slags i alt. Hver havde brede antibiotiske virkninger, men de syntes også at målrette mod en bestemt type celle i hajens krop. Offentliggørelse af opdagelsen af squalamines havde bragt opkald fra hele verden, og disse hjalp med at fokusere Zasloffs undersøgelse. Flere af steroiderne fungerede som kræfthæmmende midler både i hundehajer og hos mennesker. En slags forhindrede endda lymfocytter i at udføre AIDS-virusens ordrer om at gøre mere virus.
Selvom Zasloff var sikker på, at han havde fundet en måde at redde sit firma på, kontaktede Anthony Fauci, direktør for National Institute of Allergy and Infectious Diseases ved NIH og som sådan den øverste amerikanske regeringsmedarbejder, der var involveret i bekæmpelse af AIDS. Fauci etablerede en samarbejdsaftale om forsknings- og udviklingsaftale, eller CRADA, med Magainin, og Zasloff begyndte at injicere squalaminer i AIDS-inficerede mus og hunde og aber. Squalamines fungerede strålende - op til et punkt. De stoppede væksten af lymfocytterne, ligesom de havde gjort i laboratorieeksperimenter. Så snart de behandlede dyr blev ramt med squalaminerne, stoppede de desværre med at spise og begyndte at tabe sig.
I måneder har Zasloff kæmpet for at løse dilemmaet. En ensom figur, der regner med hajlever, tilbragte sine dage med at skumme skum og injicere steroider i AIDS-inficerede labdyr. Ingen tilgang virkede. Dyrenes lymfocytter ophørte med at vokse, ligesom AIDS-virussen gjorde, men dyrene spiste simpelthen ikke. Anthony Fauci opgav håbet: Udsigten til at standse en patients AIDS-infektion, mens han skulle dø af sulten, var åbenbart uacceptabelt. Okay, Zasloff erklærede omsider, okay. Alt gik ikke tabt. ”Hvad naturen har givet os, ” meddelte han til sine ødelagte kolleger, ”er en appetitdæmpende middel .”
Zasloff havde to strejker imod ham, og hvad angår hans bagmænd var det bunden af det niende. Men i midten af 1990'erne havde den kraftige stigning i modstand over hele kloden kastet peptider, hans anden konstatering, i et mere gunstigt lys. Peptider syntes stadig fuldstændig uigennemtrængelig for alle de nye mekanismer for resistens, som bakterier havde anvendt. FDA tilbød FDA at lade Magainin prøve peptider endnu en gang, denne gang på en mere alvorlig topisk tilstand end impetigo: inficerede diabetiske mavesår. Som FDA vidste, forårsagede de eksisterende antibiotika, der blev brugt mod disse smertefulde fodlæsioner, så ødelæggende bivirkninger, at patienter normalt stoppede med at tage dem - selvom læsionerne, når de blev inficeret, havde tendens til at invadere muskler og knogler og endda førte til amputation af det berørte lem . Nu, derudover, steg resistensen mod disse antibiotika. Værre er, at den mest lovende af dem, Trovan, snart ville blive trukket ud af markedet for at forårsage levertoksicitet. Her var et reelt behov - og markedsniche - at peptider syntes perfekt at udfylde.
Fordi patienter kunne lide irreversibel skade fra diabetiske mavesår, afgav FDA, at der ikke var behov for placebo. Zasloffs peptider måtte bare gøre det så godt eller bedre end en af komparatorerne, et kraftfuldt antibiotikum kaldet ofloxacin, som ikke kom som en aktuel salve, men i oral form. Magainin brisen gennem fase 1-forsøg: Peptiderne, som vist i de foregående forsøg, forårsagede ingen skade på huden hos raske mennesker. For at fremskynde processen lod FDA Magainin kombinere de næste to faser. Omkring 1.000 patienter blev rekrutteret fra mere end 50 medicinske centre i USA mellem 1995 og 1998. Disse var meget syge patienter, hvor deres læsioner ulideligt smertefulde. Da lægerne sopede læsionerne med en peptidopløsning, syntes de fleste af patienterne at forbedre sig.
Da Zasloff porerede over de endelige resultater, følte han sig opmuntret, hvis ikke vildt optimistisk. De aktuelle peptider havde ikke ret bedre end oral orloxacin, men de havde gjort det næsten lige så godt. Forsøgene havde bestemt vist, at MSI-78, som Magainins seneste peptid var kendt, havde et bredt og kraftfuldt spektrum, ikke provokerede resistens og havde ingen direkte bivirkninger. Resultaterne var stærke nok til at Smith-Kline Beecham kunne tilmelde sig som partner. SKB markedsførte produktet som Locilex. Nu var alt Magainin nødvendigt med formel godkendelse af et FDA-rådgivende panel.
Panelet, der består af syv eksperter fra forskellige områder, mødtes den 4. marts 1999 i Silver Spring, Maryland, for at tilbringe hele dagen på at diskutere fordelene ved Locilex. Zasloff, der kiggede på fra publikum på 300, syntes morgensessionen gik godt, men eftermiddagen var en anden historie.
Måske fik panelmedlemmerne serveret en uspiselig frokost. Mødelokalet var måske for varmt eller koldt. Uanset hvad årsagen var, kom medlemmerne sammen i en grumset humør. En af de syv erklærede, at der efter hendes mening - ikke baseret på klinisk erfaring, kun på morgendagens 30-minutters tutorial - ikke var behov for antibiotika til inficerede diabetiske mavesår. ”Skær bare det inficerede væv ud og smid det i skraldespanden, ” erklærede hun. Den ene efter den anden var medlemmerne enige om. Panelets formand, Dr. William Craig, var tydeligt uenig. Ikke desto mindre var afstemningen 7-5 om ikke at godkende stoffet, en beslutning, der blev opretholdt formelt af FDA nogle måneder senere. Michael Zasloffs 13-årige korstog til brug af peptider mod lægemiddelresistente bakterier var færdig.
I løbet af de næste to år kom Zasloff selv til at undre sig over, om dyrepeptider nogensinde ville arbejde i mennesker. Måske var vejen at gå på at fokusere på menneskelige peptider - masser af dem var fundet - og forsøge at styrke barrieren for medfødt immunitet mod bekæmpelse af menneskelige infektioner.
I et desperat forsøg på at holde sit selskab i live, skubbede Zasloff squalamin ind i kliniske forsøg som en appetitdæmpende middel. Han var seriøs. Det var Hail Mary, som han udtrykte det, der kunne redde dagen. Men ingen andre syntes at tro på, at han kunne trække det af.
I efteråret 2000 mistede Zasloffs egne direktører troen. Den videnskabsmand, hvis opdagelse havde inspireret virksomheden, blev gjort til en konsulent - skubbet ud, som Zasloff senere indrømmede - og virksomhedens retning ændrede sig. De kliniske forsøg med squalamin som en appetitdæmpende middel blev gennemført: tingene så lovende, skøre ud, som ruten til anvendelse heraf kunne have været. De tidlige resultater viste, at squalamin også var effektiv mod lungecancer i æggestokkene og ikke-små celler. Men i pressemeddelelser fra virksomheden blev der ikke nævnt yderligere antibiotika - eller peptider. Fra nu af ville virksomheden bruge genomik til at finde nye mål og nye naturlige stoffer som hormoner som medicin. For at gøre det helt klart blev navnet Magainin ændret til Genaera.
I sine mere kontemplative øjeblikke indrømmede Zasloff, at han havde begået fejl. Men han havde ingen beklagelse af sin rolle i oprettelsen af et spirende nyt felt: omkring 3.000 artikler om peptider var blevet skrevet siden hans sædopgave i 1987, ca. 500 peptider opdagede. Det medfødte immunsystem var nu en del af videnskaben. Og for Zasloff var det mest lovende aspekt af peptider stadig deres styrke mod resistente bakterier. De havde fortsat gennem de fleste, hvis ikke alle, i evolutionær historie. I al den tid var bakterier aldrig blevet resistente over for dem. Var det for meget at antyde, at de udgjorde akilleshælen af patogener? At bakterier aldrig ville blive resistente over for peptider? "De har haft en milliard år på at afværge disse ting, " sagde Zasloff, "og det er det, vi har fået."
Som præsident for antistofsystemer, et lille, Texasbaseret biotekvirksomhed, havde Terry Fredeking dedikeret sig til at søge efter peptider og andre naturlige stoffer i dyr, jo mere eksotisk desto bedre, der kunne føre til medicin mod resistente patogener. Michael Zasloffs opdagelse havde gjort hans arbejde muligt; en af Zasloffs tidligere studerende var i hans ansættelse. Nogle af hans prøver - som inkluderede parasitter fra Tasmaniske djæver, blandt andre ulige ting - viste løfte in vitro, men Fredeking hungrede efter mere. I virkeligheden var han lidt af en showboater, ivrig efter at give sit navn, med den slags chutzpah, der fik laboratorieviterne til at gys, men sommetider fik tingene gjort. ”Der skal være noget større end dette, ” sagde han en dag til en af hans konsulenter, George Stewart, professor i parasitologi og immunologi ved University of Texas. "Hvad kan vi gøre næste, der er farligt, spændende og vil fremme videnskaben?"
”Hvad med Komodo-drager?” Foreslog Stewart.
”Komodo-drager?” Fredeking gentog sig. "Hvad i pokker er de?"
Stewart forklarede, at verdens største firben, formelt kendt som Varanus komodoensis, med rette var berømt for at være en af en håndfuld rovdyr, store og frygtløse nok til at bytte mennesker på en noget regelmæssig basis. Faktisk var mennesker på ingen måde det største byttedyr: Komodos med fuldvoksning var kendt for at nedbringe 2.000 pund vandbøffel. Fundet kun på de indonesiske øer Komodo, Flores og Rinca, var dragerne efterkommere af mososaurer, massive akvatiske krybdyr, der strejfede over havet for 100 millioner år siden. Selvom Komodo-dragen ofte jagede og fortærede byttedyret, havde den også en dybere metode til at dræbe, der antydede tilstedeværelsen af antibiotiske peptider. En stealth-jæger, dragen lå i vente på sambar hjort, krabbe-spisende makak-aber og andre pattedyr i dets habitat, og lungede derefter efter maven på dets forbipasserende bytte med tandede kæber lige så stærke som en krokodille. Næsten altid slap dets sårede ofre, fordi dragerne, mange af dem tungere end en fed, seks meter høj mand, kun kunne løbe i korte bursts. Men fordi dragerne ofte festede på rådne slagtekroppe, var deres kæber med virulente bakterier. Inden for 72 timer efter at være blevet bidt af den store firben, ville dyr dø af blodstrøminfektioner, der blev bragt af disse bakterier. Til sidst kom dragen trædende over for at tage sit måltid omsider.
Både på grund af dets dødelige spyt, og fordi dragen spiste carrion vrimlet af flere bakterier, havde zoologer længe undret sig over, hvad der gjorde dragerne immun mod alle disse patogener. Uanset hvad det var, måtte det være virkelig magtfuldt på grund af en evolutionsmærkelighed omkring dragonens tænder. Knivskarpe, som de var, og serrateret som en haj, var dragonens tænder faktisk dækket af tandkødet. Da det knækkede kæberne på byttet, skar tænderne gennem tandkødet. Drageens dødbringende spyt havde derefter adgang til sin blodbane. Alligevel forblev Komodo uinficeret. ”Efter all sandsynlighed, ” siger Stewart, ”drageens bakterier har kæmpet med sit immunsystem i millioner af år, hvor begge sider bliver stærkere og stærkere med tiden for at holde hinanden i balance.”
”Det er det!” Udbrød Fredeking. ”Før mig til dem!”
Næsten tre år gik, før Fredeking og to kolleger kunne sikre sig tilladelse til at tage prøver af Komodo dragon spyt. Både de indonesiske og de amerikanske regeringer måtte indgives til andragender, fordi dragen er en truet art, og de fleste af de 6.000 dyr, der er tilbage, findes i KomodoNational Park, der dækker flere øer og nu er et verdensarvsted. Endelig den 30. november 1995 kom den store dag. Fredeking og Jon Arnett, kurator af krybdyr i Cincinnati Zoo, fløj til Bali, hvor de mødtes med Dr. Putra Sastruwan, en biologiprofessor og Komodo dragon-specialist på University of Udayiana på Bali. De tog to dage at komme sig efter jetlag, fløj derefter til den indonesiske ø Flores i et lille Fokker-fly, der gjorde Fredeking mere nervøs end udsigten til at vende Komodo-drager.
Den næste dag kom de over til Komodo med færge - endnu en irriterende oplevelse for Fredeking, da færgen var sunket ved flere lejligheder. Fra en afstand syntes øen indhyllet i tåge med fremspringende vulkanske klipper. Nærbillede så Fredeking, at dens kystlinje var foret med klippeformede forager og sandede bugter. Meget af dets indre var tør, rullende savanne med bambusskove halvvejs op i de større toppe. Øen understøttede en række store pattedyr, alle importeret af mennesker: hjorte, vandbøffler, vildsvin, makak-abe og vildhest. Ingen vidste, hvordan Komodo-dragerne var kommet til øen. Paleontologer troede, at deres slægt udviklede sig i Asien for 25 til 50 millioner år siden som krybdyr, og derefter vandrede til Australien, da disse to landmasser kolliderede. Fordi Indonesien lå tættere på Australien på det tidspunkt, kunne dragerne have svømt til øerne og spredt sig og vokse sig større med tiden, fordi øerne ikke indeholdt nogen rovdyr til dem.
Varm og sved bede biologerne deres første nat på øen i en landsby, der ikke var mere end en klynge af bambushytter. I løbet af en lokal middag med ris og fisk hørte de historier om dragenes vildhed. Otte landsbyboere, for det meste børn, var blevet angrebet og dræbt af Komodos i de 15 år, siden nationalparken blev oprettet, og der begyndte at blive registreret. En gammel mand var pause ved siden af en sti for at tage en lur: hans rygsøjleform så sårbar og indbydende ud, og han faldt også offer for en drages stålfældekæber. Andre historier, der ikke kan verificeres, havde cirkuleret, lige siden W. Douglas Burden kom over i 1926 på vegne af AmericanMuseum of Natural History og foretog en første formel undersøgelse af dyrene, og fangede 27 af dem og navngav dem Komodo-drager. Burde bragte også den første Komodo-drage tilbage til New York City. Han fortalte historien om sit eventyr til Meriam C. Cooper, blandt mange andre, og fyrede Hollywood-producentens fantasi. Cooper ændrede dragen til en abe, tilføjede Fay Wray, og i 1933 gav verden King Kong .
Det var næste morgen, at Fredeking så en Komodo-drage rive åbent op maven fra en forfærdet ged. Han havde kort overvejet at bringe beroligende kanoner til at poste byttet, men skød ideen, da han fik at vide, at en sederet drage sandsynligvis vil blive spist af sine kammerater. Komodoer er så kannibalistiske, at de vil spise hinanden, inklusive deres egne unge. Nye klækkede drager ved ved biologisk imperativ at straks forkæle høje træer og tilbringe deres første to år som arboreal væsener, der er sikre fra deres forældres snappekæber nedenfor.
I stedet for at bruge beroligende midler kom Fredeking og hans kohorter frem fra deres skjulesteder med lange gaffelstænger og en lang stang designet til at fange krokodiller: en udvidelig stang med en bred slange i slutningen. Støjen blev gled over dragehovedet og trukket stramt. Inden den forvirrede væsen kunne reagere, sprang seks mænd på ham. Cincinnati Zoo's Jon Arnett holdt dragehovedet og begyndte at pakke duct tape omkring den. Andre pakket tape rundt om dets forlængede kløer. Det er lige så vigtigt, at en ranger greb dragonens kraftige hale. Fredeking rakte hen til de lange Q-Tips, han havde medbragt for at svøbe i dragonens spyt. Han kiggede på dragonens rasende øjne og begyndte derefter med det tredje øje: et "parietal" øje i taget af dets kranium, der fungerer som et lysfølende organ. Han dabbede ved spyt, chokeret over, hvor tykt og tyktflydende det var - som Vaseline. Én prøve blev skubbet ind i et hætteglas og derefter en anden. Fredeking begyndte at føle sig euforisk. Det var, da han hørte en af de andre sige i rigtig terror: ”Åh min Gud.”
Fredeking kiggede op og følte den lammende frygt for jægeren, der er gået fra at være rovdyr til bytte. More than a dozen Komodo dragons were advancing from all sides. Drawn by the noisy struggle of the dragon that had been captured, the lizards had converged with the quaintly Komodian hope of eating it—along with the men around it. Panting with adrenaline, the men pushed at the dragons with their forked sticks. With their length, body mass and sheer reptilian power, the dragons easily could have pushed right up to the men and started chomping away, either at the duct-taped dragon or at the hors d'oeuvres plate of tasty human legs. But the sight of tall men with sticks seemed to confuse them. One of the park guards—an old hand at dealing with the dragons—aggressively advanced on one of the larger lizards, and pushed him away with his forked stick. For a tense minute or so, the outcome remained uncertain. Then, one by one, the dragons turned and clumped away. Fredeking took a long breath. “Man, oh man, ” he said. “What we do for science.”
On that first trip, both of Fredeking's cohorts incurred deep scratches on the insides of their calves by sitting on the dragon's back to help restrain him. They knew that the dragon's scaly skin—as scaly as chain mail—was rife with bacteria too. Within hours, they were infected and running fevers. Fredeking was running a fever too. All three took Ciprofloxacin and soon felt better. Not surprisingly, the dragon's bacteria were susceptible, given that the bugs had probably never encountered commercial antibiotics.
Sammen med spytpinde kom Fredeking væk med blodprøver fra dragenes blødende tandkød. Flash frosset i flydende nitrogen og opbevaret i termoslignende containere. Prøverne blev fløjet tilbage til Texas, hvor Fredekings forskere kom på arbejde. De tællede 62 forskellige slags bakterier i Komodo spyt. Den mest potente af partiet var Pasteurella multicida, der er almindelig hos mange husdyr, dog i langt mindre virulente stammer. De fandt også antibiotiske peptider sammen med et lille molekyle, der gjorde et endnu bedre stykke arbejde med at dræbe bakterier. In vitro slog molekylet tre af de værste bakterielle patogener ud: methicillinresistent S. aureus (MRSA), vancomycinresistent Enterococcus (VRE) og E. coli 0157: H7 eller Escherichia coli. Don Gillespie, en dyrlæge i kontakt med Fredeking på grund af sit arbejde med Komodos i zoo Nashville, Tennessee, bekymrede for, at peptiderne måske ikke ville vare længe i den menneskelige krop. Men dette nye lille molekyle, tænkte han, måske ikke genkendes af humane antistoffer, og være en perfekt kandidat til en ny klasse af antibiotika.
Først skulle forskerne prøve peptiderne og molekylerne i mus, derefter marsvin og derefter primater. Og selv gung ho Fredeking vidste bedre end at fremsætte nogen forudsigelser. ”Hvis det får mus til at vokse lange grønne haler og beder om menneskeligt kød, ved vi, at det ikke er godt, ” sagde han. ”Grundlæggende, overalt på sporet her, kan denne ting falde fra hinanden.”
