Ketamin fører noget af et dobbeltliv, der strækker sig over grænsen mellem lægevidenskab og festlægemiddel. Siden dens opfindelse i begyndelsen af 1960'erne har ketamin haft en rolig eksistens som en veterinær og pædiatrisk anæstesi givet i høje doser. Men i et andet, vildere liv blev ketamins virkninger i lavere doser - en dyb følelse af dissociation fra selv og krop - en ulovlig favorit blandt psykedeliske entusiaster. Den banebrydende neurovidenskabsmand John Lilly, som berømt forsøgte at lette kommunikationen mellem mennesker og delfiner, brugte stoffet i slutningen af 1970'erne under eksperimenter i sensoriske deprivationstanke. I 1990'erne havde stoffet gjort sin vej til dansegulvet som "speciel K."
For nylig har ketamin påtaget sig en tredje, helt uventet rolle. Siden begyndelsen af 2000'erne er stoffet blevet undersøgt som et unikt kraftfuldt medicin til behandling af svær depression og tvangslidelser (OCD). Når det gives som en intravenøs infusion, kan ketamin løfte symptomer på depression og OCD fra patienter, der ikke reagerer på almindelige antidepressiva som Prozac og endda modstå behandlinger som elektrokonvulsiv terapi (ECT).
Præcis hvordan ketamin producerer antidepressiva er stadig uklart. Antidepressiva som Prozac er Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI), der øger niveauerne af neurotransmitteren serotonin i hjernen, som menes at øge humøret. Ketamins vigtigste virkningsmekanisme til frembringelse af dissociative anæstetiske virkninger afhænger på den anden side af en anden neurotransmitter, glutamat.
”Den herskende hypotese for ketamins antidepressive virkning er, at den blokerer en receptor (eller dockingport) for glutamat, ” siger Carolyn Rodriguez, professor i psykiatri ved Stanford, der har udført noget af den banebrydende forskning inden for ketamin som en OCD-behandling.
Ny forskning antyder imidlertid, at ketamins indflydelse på glutamatreceptorer og specifikt NMDA-receptoren muligvis ikke er den eneste årsag til dens antidepressive virkninger. Ifølge en nylig undersøgelse i American Journal of Psychiatry af Rodriguez og hendes kolleger i Stanford, kan ketamin muligvis også aktivere et tredje system i hjernen: opioidreceptorer.
Ketamin er kendt for at binde svagt til mu opioidreceptoren og fungerer som en agonist for at frembringe en fysiologisk respons på samme sted i hjernen, hvor narkotika som morfin udøver deres indflydelse. Det er også kendt, at opioider kan have antidepressive virkninger, siger Alan Schatzberg, professor i psykiatri ved Stanford og medforfatter til den nye undersøgelse.
Det gav aldrig mening for Schatzberg, at ketamins antidepressive virkninger var et resultat af at blokere glutamatreceptorerne, da forsøg på at bruge andre glutamatblokerende medikamenter som antidepressiva stort set har mislykkedes. Stanford-psykiateren, der har tilbragt sin karriere med at studere depression, spekulerede på, om forskere ubevidst aktiverede opioidreceptorer med ketamin.
”Du kunne teste dette ved at bruge en antagonist fra opioidsystemet for at se, om du blokerede for effekten hos mennesker, der reagerer på ketamin, ” siger han. ”Og det var hvad vi gjorde.”
Forskerne indrullerede 12 forsøgspersoner med behandlingsresistent depression og gav dem enten en infusion af ketamin forud for et placebo, eller ketamin forud for en dosis naltrexon, en opioidreceptorblokker. Af dem svarede syv forsøgspersoner på ketaminen med placebo, ”og det var meget dramatisk, ” siger Schatzberg med depression løftet den næste dag. ”Men i den anden tilstand viste de ingen virkning, ” hvilket antyder, at det var opioidreceptoraktiviteten, ikke at blokere glutamatreceptorer, der var ansvarlig.
Mens opioidblokkere forhindrede ketamin i at aktivere de tilknyttede receptorer, blokerede det ikke lægemidlets dissociative virkning, hvilket antyder, at dissociation alene ikke påvirker depression. ”Det er ikke det, ” hej, vi får dig lidt underlig, og du får virkningen, ”siger Schatzberg.
Appellen til ketamins brug som antidepressiv er klar nok. Mens mere typiske antidepressiva muligvis kræver seks til otte uger for at producere fordele, fungerer ketamin inden for få timer.
”Vores patienter bliver bedt om at hænge derind, indtil medicinering og taleterapi træder i kraft, ” siger Carlos Zarate, chef for eksperimentel terapeutisk og patofysiologisk afdeling i National Institute of Mental Health (NIMH), som ikke var forbundet med den nye undersøgelse. Mens de venter på, at traditionelle behandlinger skal gå i gang, kan patienter "miste deres venner eller endda prøve selvmord."
En behandling, der fungerer inden for 24 timer? ”Det er enormt.”
Et hætteglas med ketamin. Lægemidlet bruges primært som et bedøvelsesmiddel, men vinder popularitet som et effektivt antidepressivt middel. (Wikimedia Commons) Men undersøgelsen, der forbinder ketamin med opioidaktivitet, betyder en ekstra dosis af forsigtighed. Mens ketamin virker hurtigt, varer de antidepressive virkninger af stoffet kun nogle få dage til en uge, hvilket betyder, at gentagne doser ville være nødvendigt i praksis. Forskere og klinikere bør overveje risikoen for afhængighed ved langtidsbrug, siger Schatzberg. ”Du kommer til sidst ind i en form for tolerance, synes jeg, og det er ikke godt.”
Den nye konstatering er imidlertid baseret på kun syv emner, og den skal stadig gentages af andre forskere, siger Yale-professor i psykiatri Greg Sanacora, som ikke var involveret i den nye undersøgelse. Og selvom forsøget gentages, ville det ikke bevise, at ketamins opioidaktivitet er ansvarlig for dets antidepressive virkninger.
”Det viser det overhovedet ikke, ” siger Sanacora, der studerer glutamat, humørforstyrrelser og ketamin. ”Det viser, at opioidsystemet skal fungere for at få dette svar.”
Sanacora sammenligner den nye undersøgelse med at bruge antibiotika til behandling af en øreinfektion. Hvis du administrerede et ekstra lægemiddel, der blokerer for absorption af antibiotika i maven, blokerede du for behandling af øreinfektionen, men du ville ikke konkludere, at antibiotika bekæmper øreinfektioner gennem maveabsorption - du har bare brug for en normalt fungerende mave for at tillade antibiotika at gøre sit job. Tilsvarende kan det være nødvendigt at opioidreceptorer fungerer normalt for at ketamin kan producere antidepressive effekter, selvom opioidaktivitet ikke direkte er ansvarlig for disse virkninger.
Ved at komplicere sagen yderligere får placebos ofte patienter til at opleve mindre smerter, men opioidblokkere som naltrexon har vist sig at forhindre dette respons, ifølge Sanacora. Det kunne være, antyder han, at alt udstyr i klinikken - plejepersonalet, udstyret - udøvede en placeboeffekt, der er formidlet af hjernens opioidsystem, og de patienter, der modtog naltrexon, svarede simpelthen ikke på den placeboeffekt.
”Det er et meget vigtigt og kraftfuldt værktøj, der er inden for al medicin, ikke kun inden for psykiatri, ” siger Sanacora. ”Og vi ved, at opiatsystemet i nogen grad er involveret i den type respons.”
Det er også muligt, konstaterer forskerne i papiret, at ketamins virkning ved glutamatreceptoren stadig er vigtig. ”Ketamin virker i tre forskellige faser - hurtige virkninger, vedvarende effekter og tilbage til baseline, ” siger Rodriguez. Opioidsignalering kan vise sig at formidle ketamins hurtige virkninger, mens "glutamatsystemet kan være ansvarlig for de opretholdende virkninger, efter at ketamin er metaboliseret."
En fortolkning er, at ketamin blokerer glutamatreceptorer på neuroner, der er hæmmende, hvilket betyder, at de signaliserer andre neuroner til at affyre færre signaler. Ved at blokere disse neuroner fra fyring, kan ketamin øge glutamataktiviteten i resten af hjernen, hvilket frembringer antidepressive virkninger, der fortsætter, efter at opioidaktiviteten er død.
”Virkeligheden er, at den er i en grå zone, ” siger Sanacora. ”Dette er kun et lille stykke af et meget stort puslespil eller bekymring, som vi virkelig har brug for at se på dataene i alt.”
Disse data kommer. Resultater fra et klinisk forsøg med Janssen Pharmaceuticals med esketamine, en isomer af ketamin, og som involverer hundreder af personer, vil snart blive offentlig, ifølge Sanacora, der har konsulteret for virksomheden. Og hos NIMH studerer Zarate og kolleger hydroxynorketamin, en metabolit af ketamin, der kan give de samme fordele, men uden de dissocierende bivirkninger.
Det endelige mål med al denne forskning er at finde et ketaminlignende medikament med færre forpligtelser, og det mål er at bringe forskere tilbage til grundlæggende videnskab.
”For mig er en af de spændende dele af denne undersøgelse, at den antyder, at ketamins mekanisme er kompliceret, den virker på forskellige receptorer ud over glutamat og er starten på denne spændende dialog, ” siger Rodriguez. ”Undertiden rejser den store videnskab flere spørgsmål end svar.”
